新療法助人類返老還童?看《自然》怎麼說
2019年09月12日08:37

  來源:科學大院

  有生必有死,這似乎是不可抗拒的自然規律,但古今中外的我們從未停止對長生不老的憧憬。《西遊記》里各路妖魔鬼怪想方設法吃唐僧肉,柯南吃了神秘組織研製的APTX4869以後秒變回小學生,荷李活巨星布拉德·彼特塑造的本傑明·巴頓,經曆了從老年逆生長到嬰兒的奇幻人生。

(圖片來源:Freepik.com)
(圖片來源:Freepik.com)

  本週,加州大學洛杉磯分校和美國免疫干預組織的一項聯合研究,讓我們看到了“返老還童”的曙光。

  試驗人員對10名51-65歲成年健康男子使用一種叫做“再生胸腺”的療法,發現試驗對象開始衰老的免疫系統有了一定程度的恢復,並且許多與年齡相關疾病的風險指數也表現出降低趨勢。試驗對象們在治療1年後平均表觀遺傳年齡約降低1.5年,試驗完成時這一數據更是降低了2.5年。相關研究成果刊登在9月份出版的Aging Cell雜誌上,《自然》雜誌也對此進行了報導。

論文標題截圖(圖片來源:https://doi.org/10.1111/acel.13028)
論文標題截圖(圖片來源:https://doi.org/10.1111/acel.13028)

  這項研究一經公佈立即吸引了各國媒體的集中關注,難道之前只存在於影視作品中的“返老還童”橋段真的要成為現實了?我們到底應該如何看待這一成果?它的意義到底在哪裡?看完這篇文章,相信各位讀者自然會找到答案。

  表觀遺傳年齡逆轉?是變年輕了麼?

  在生物學領域,人類年齡的表示方式有很多種,比如實際年齡(Chronological Age),即從出生之日算起的年齡。而生理年齡(Biological Age)和表觀遺傳年齡(Epigenetic Age)是指通過測量生物學指標得到的年齡。此外還有骨齡(Bone Age)和心理年齡(Mental Age)等。表觀遺傳年齡由加州大學伯克利分校的科學家團隊在2013年提出,目前已經獲得了許多學術界同行的認可和引用。

染色體、DNA及位於其上的堿基對(圖片來源:Freepik.com)
染色體、DNA及位於其上的堿基對(圖片來源:Freepik.com)

  那麼,什麼是表觀遺傳?

  我們知道身體的細胞、組織乃至器官、系統,都是由基因通過調控蛋白質的合成來維持正常功能並實現新陳代謝的。相同的基因堿基序列每次調控蛋白質合成(這一過程稱為基因表達)時都應該得到相同的結果,好比從同一篇原稿複製而來的複印件,都應該與原稿保持同樣的內容。

  然而,實際是,即便是相同的基因堿基序列,每次表達時都會受到一定因素的影響,從而使表達結果與原本的堿基序列產生微弱的差異。這些影響因素包含組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA調控等。這就好比即便按照同一份原件進行影印,每一份複印件與原件之間,以及每一份複印件之間,都會存在微弱的差別。而且,基因表達的次數越多(也就是生物體年齡越大),這種差異的積累效應就越大,表達出的結果偏離原本的堿基序列就越遠。下圖中的兩隻複製小鼠,DNA堿基序列完全相同,但由於DNA甲基化差異而導致尾部特徵差異明顯。

DNA甲基化造成的性狀差異 (圖片來源:Emma Whitelaw, University of Sydney, Australia)
DNA甲基化造成的性狀差異 (圖片來源:Emma Whitelaw, University of Sydney, Australia)

  科學家們發現,如果能夠精確測定基因表達偏離堿基序列的程度,就能夠反推出該個體的年齡,學術界把這項技術稱為“表觀遺傳學時鍾”。而表觀遺傳學年齡就是通過表觀遺傳學方式測定出的年齡(並非實際年齡)。例如,目前表觀遺傳學預測實際年齡時,常會觀測人體細胞的DNA甲基化水平與年齡的變化關係。

  隨著年齡的增長,DNA甲基化水平不斷提高,並且呈現出明顯的階段性變化特點。起初此方法的誤差在2.7年左右。但在2018年,加州大學伯克利分校的團隊在比對不同組織樣本後發現,口腔上皮細胞的測量誤差僅為1.08年。

  這次的美國科學家團隊就是通過一系列操作觀察到了試驗個體表觀遺傳學年齡的逆轉。雖然並非是真正的返老還童,但表觀遺傳學年齡也確實在一定程度上代表了個體的年輕程度。那麼,他們是如何實現這一“神蹟”的呢?

  能活多久?這個器官的衰老速度影響很大

  胸腺是重要的淋巴器官,也是人體較早衰老的器官。由胸腺衰老引起的免疫細胞群的枯竭問題早已為人所知,它會進一步導致T細胞受體庫的崩潰,從而引發一系列與年齡相關的免疫疾病和癌症等。研究發現,在百歲老人中常可以看到基於胸腺的免疫功能得到良好維持,這也從一個側面說明健康的胸腺與長壽之間確有一定關聯。

  因此,研究人員提出了一種叫做胸腺再生的方案,即通過一定方式促使胸腺再生,獲得某種程度的免疫修復,為阻止或逆轉免疫衰老提供新思路。那麼,怎樣實現胸腺再生呢?

  胸腺再生:也許是“返老還童”的機製

  我們都知道生長激素能促進骨骼生長,其實生長激素在動物和人類HIV患者中還具有胸腺營養和免疫重建作用。但同時有研究表明生長激素會誘發糖尿病,這並非我們想要的結果。因此,試驗人員同時結合了生長激素與脫氫表雄酮(DHEA)和二甲雙胍(一種治療糖尿病的常規降糖藥物)試圖抑製這種“致糖尿病”效應。DHEA和二甲雙胍本身對胸腺沒有任何作用,但可抑製一系列與正常衰老相關的有害影響。

試驗誌願者試驗前和九個月後胸腺核磁共振圖像(圖片來源:https://doi.org/10.1111/acel.13028)
試驗誌願者試驗前和九個月後胸腺核磁共振圖像(圖片來源:https://doi.org/10.1111/acel.13028)

  試驗中測量了一系列不同的表觀遺傳學衰老特徵,觀測的各種表觀遺傳時鍾都顯示出表觀遺傳年齡的明顯回歸。治療9個月後,表觀遺傳老化逆轉也明顯加快。上圖為一名誌願者分別在試驗開始前和試驗9個月後的胸腺核磁共振圖像。白線表示胸腺邊界,變暗表示非脂肪組織代替脂肪。結果顯示其胸腺密度明顯得到改善,胸腺無脂肪分數總體顯著增加。

  其次,該團隊還監測了誌願者體內一種名為CD38的表觀遺傳學標誌物含量,CD38的表達增加與小鼠年齡相關的組織耗竭有很強的相關性,並且很可能在人類中也是如此。而該試驗中的誌願者們CD38陽性單核細胞劇烈減少,並且在治療結束後這種減少仍持續了6個月。這可以視為是表觀遺傳年齡逆轉的一種體現。

  揭開“返老還童”的奧秘?為時尚早

  雖然獲得《自然》雜誌的加持,但這項研究仍然有相當多的“槽點”。首先,論文並未明確解釋這種逆轉衰老的機製。而且,臨床研究的數量規模較小(一組7人,另一組3人),治療期間(1年)只實施了兩次血液採集,因此試驗結果可靠性有待進一步證明。此外,誌願者還出現了可能與治療相關的輕微副作用,包括關節痛(2例),焦慮症(1例),腕管綜合症(1例),體液瀦留(1例),輕度男性乳房發育(1例)和肌肉痠痛(1例)。

  但我們必須承認,從這篇論文的結論來看,生長激素,DHEA和二甲雙胍這幾種藥物的特定組合的確為我們真正實現衰老逆轉提供了新方案,類似的治療途徑也有可能因此而獲得啟發。同時,這篇論文對於解釋之前不可預測的表觀遺傳老化逆轉也有重要的參考作用。

  表觀遺傳年齡不能測量衰老的所有特徵,也不是衰老本身的同義詞,但它是目前預測生物學年齡和相關疾病風險較為準確的一種方法。雖然未來還有許多研究工作要做,但每一項試驗都是前進道路上的奠基石。有朝一日,“返老還童”可能真的不再是夢幻。

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