嗨,一起爬山嗎?能延壽的那種
2020年07月15日07:50

原標題:嗨,一起爬山嗎?能延壽的那種

原創 時光派研究院 時光派 來自專輯衰老研究

“良言一句三冬暖,惡語傷人六月寒”。

不該說話的時候別說,不該說的話也別說,所謂沉默是金。而細胞里也有這樣一個把“沉默是金”的哲學貫徹到底的家族:Sirtuins蛋白質家族——沉默調節劑。

在細胞里這些沉默調節劑的口頭語是:嘿,您閉嘴吧……

不過,如果它們只是禁言大師,我們也就不想多聊了,可是Sirtuins家族的蛋白還有另一個名號:長壽蛋白。許多我們耳熟能詳的所謂“神藥”都需要依靠這個家族來發揮神力!今天我們就來看看Sirtuins蛋白家族到底是個什麼大家族!

01

Sirtuins家族介紹

1979年,那是一個春秋天,有一位老人在加州大學伯克利分校對酵母的研究中發現了一種可以使基因座沉默的蛋白(MAR1),同年晚些時候又有三種具有類似功能的蛋白質被發現,經過統一命名,它們成為了Sir蛋白家族(沉默信息調節蛋白),而MAR1也被更名為Sir2。

這是Sirtuins的非人前世,隨著在其它各物種中Sir2同源蛋白的發現,現已將它們統稱為Sir2相關酶類,也就是今天我們的主角:Sirtuins。

Sirtuins是一種從細菌到人類高度保守的去乙酰化酶類。乙酰化是一種蛋白質的翻譯後修飾,它可以影響蛋白質的催化活性、穩定性以及與其它蛋白質或染色質結合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉錄因子和胞質內的蛋白去乙酰化,從而調控它們的功能……Sirtuins也正是通過這個功能來沉默蛋白的。

Sirtuins的主要活性是賴氨酸殘基的去乙酰作用,這是一個兩步反應:

1. Sirtuins將NAD+裂解為煙酰胺(NAM);

2. 將乙酰基從底物轉移至NAD+的ADP-核糖部分,形成2’-O-乙酰基-ADP-核糖和去乙酰化的蛋白

另一方面,Sirtuins屬於III類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)。這類HDAC的顯著特點是酶的催化活性取決於NAD+,並受NAD+/NADH比的動態變化調節,這表明,Sirtuins可能已經演化為細胞中能量和氧化還原狀態的傳感器。

與NAD+的關係示意圖

在人類中,已經發現了7個Sirtuins家族成員:SIRT1~SIRT7,它們的催化結構域由275個氨基酸組成,是所有家族成員共有的。一些Sirtuins的活性不僅限於脫乙酰,比如SIRT6的催化活性隨其去除的脂肪族尾部尺寸的增加而增加,棕櫚酰基、肉荳蔻酰基或丁酰基比乙酰基部分更受青睞,因此,現在認為對於Sirtuins更準確的稱呼應該是脫酰基酶。

更有意思的是,SIRT4目前並沒有發現去乙酰基酶活性,其主要活性是ADP-核糖基化……總之,隨著對這個家族的蛋白質的研究越來越深入,科學家們可能過幾天又要給這些蛋白娃娃改名了……

目前對這些蛋白的定位、相互作用蛋白、功能等總結如下:

數據由Wioleta Grabowska等總結,Nutrition Plus營養+漢化

a. SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位於細胞核中。已發現SIRT7是RNA Pol I轉錄機製的一部分,並在核仁中表達,可與組蛋白結合併正向調節核糖體DNA(rDNA)轉錄。

b. SIRT2主要存在於細胞質中,其主要底物是α-tubulin。仍然有一部分SIRT2可以轉移到細胞核中,參與細胞週期的調節。

c. SIRT3、SIRT4和SIRT5被稱為線粒體Sirtuins。SIRT3被線粒體基質加工肽酶切割成其活性形式。全長SIRT3駐留在細胞核中,但是,當響應壓力(例如DNA損傷)時,它會遷移到線粒體內。

02

Sirtuins與衰老

雖然早在1979年就被發現,但人們真正開始對Sirtuins蛋白家族感興趣還是在1999年發現Sir2的過表達可以將酵母的壽命延長多達70%之後。此外,Sirtuins的過度表達也會導致線蟲和果蠅的壽命延長……然而,還是那句話,誰管酵母、線蟲和果蠅能活多久,我只想知道Sirtuins能不能讓我長命百歲!

我們來看看以下這些線索吧:

Sirtuins與DNA修復

人們認為不可修復的DNA損傷是細胞衰老的基本原因之一,與年齡相關的DNA修復能力下降會導致損傷積累增加,進而導致細胞衰老。Sirtuins對於DNA修復、控制炎症和抗氧化防禦必不可少,這使其成為良好的抗衰老靶點。(相關Sirtuins蛋白:SIRT1、SIRT6、SIRT4)

Sirtuins與氧化應激和能量代謝

在Sirtuins中,SIRT3在抗氧化防禦中起著最重要的作用。SIRT3使線粒體復合物I和III去乙酰化導致電子傳輸效率提高,從而阻止了ROS的產生。另外,Sirtuins還可以通過調節抗氧化酶的水平和活性來抵消氧化應激。(相關Sirtuins蛋白:SIRT3、SIRT1、SIRT5)

Sirtuins與和壽命相關的信號通路

從上面的表中我們可以看到,Sirtuins激活促進長壽的AMPK、FOXO等信號通路(SIRT4是個奇葩,目前對它的研究尚少),抑製mTOR信號通路,每一步都是在向長壽邁近……

Sirtuins與熱量限製

迄今為止,熱量限製是無需遺傳或藥物干預延長壽命的唯一有效方法。熱量限製的影響(除了延長壽命)表現為生理和行為上的變化,例如體重減少,生長因子、葡萄糖、甘油三酸酯水平降低以及運動和覓食活動增加。除SIRT4外,幾乎所有的Sirtuins蛋白水平都會因熱量限製而增加。因此,我們有理由相信Sirtuins介導了由熱量限製飲食引起的這些有益作用。

當然,Sirtuins家族涉及到7個蛋白,且參與的功能眾多,我們無法一而概之,比如SIRT4這個異類就經常表現出與家族其它成員不一樣的性質和功能,可以說是Sirtuins家族的一匹小黑羊。但是總的來說Sirtuins激活促進長壽的信號,抑製促進衰老的信號,所以Sirtuins的激活劑(無論是功能性食品還是營養保健品或藥品)對促進健康和長壽以及預防與年齡相關的疾病都是巨大的希望。

03

快點激活它!

營養品或藥物干預

目前已經發現的有效的Sirtuins激活劑包括幾類植物衍生的代謝物,例如黃酮類、芪類、查耳酮、花青素和薑黃素,它們都能夠在體外直接激活SIRT1。

另外一些化合物(包括多種藥物)也在體外表現出了抗衰老的作用,比如白藜蘆醇、西洛他唑、丹皮酚、他汀類藥物、硫化氫等。

其中研究最多的天然化合物就是白藜蘆醇,許多論文都總結了其在細胞和生物水平上對Sirtuins的激活作用。通過補充白藜蘆醇激活SIRT1可以延長一些物種的壽命並改善其健康狀況,這一作用是通過模擬熱量限製來實現的。在人類二倍體成纖維細胞中,白藜蘆醇減少或延遲了細胞衰老。

其它的天然抗衰老化合物包括:槲皮素、丁酸、非瑟酮、山奈酚、兒茶素和原花青素。我們看到的幾份報告強調,膳食中的多酚(包括白藜蘆醇、薑黃素等)的補充可以通過增強SIRT1的去乙酰基酶活性來預防神經變性、心血管疾病、炎症、代謝性疾病和癌症……(這段怎麼這麼像電視廣告……然而我們不做廣告,我們是論文結論的搬運工)

然而,這些天然化合物的治療潛力還需要在臨床上得到驗證,目前只提倡用於預防,劃重點!預防!

另外,我們摘要里提到的二甲雙胍是一種廣泛用於治療2型糖尿病的口服降糖藥,它通過激活SIRT1上遊的AMPK來激活SIRT1,同時使FOXO1水平升高,於是和這兩個通路相關的效應就一併被二甲雙胍激活了。

所以說擒賊先擒王,抓住核心,就可以封神!(跟二甲雙胍學到的一點生活小智慧)

然而除了上述天然化合物外,合成的STAC是一類Sirtuins活化劑,他們的可溶性和生物利用率更高,在臨床前模型中,STAC已顯示出對與年齡相關的疾病和與衰老相關的併發症的有效治療,包括癌症、2型糖尿病、炎症、心血管疾病、中風和肝脂肪變性等。

運動

定期進行體育鍛鍊可以改善生活質量,提高對氧化應激的抵抗力,這對減緩衰老和維持大腦功能有益。然而劇烈的運動卻可能引起炎症,增加ROS的產生,並可能損害骨骼肌和血液中的抗氧化防禦系統。

所以適量運動才是延年益壽的精髓!邁開腿,但是不要劈腿!

輕度的體育活動是Sirtuins的有效激活劑。長期(36周)的適度運動可以提高成年大鼠骨骼肌、肝臟和心臟中的SIRT1水平。此外,體育鍛鍊還提升了衰老大鼠肌肉組織中的SIRT1(以及AMPK和FOXO3a)活性。

類似的效應也在人類中得到證明,在年輕和老年受試者的骨骼肌中,運動後SIRT1和AMPK基因的表達增加。甚至,對於年輕人,單次運動都會增加SIRT1的表達,可惜在老年人中沒有觀察到這種效應。

所以……動起來!為新的力量喝彩~����

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