伏天疫情也不消停,秋冬更要興風作浪?
2020年07月21日09:32

  來源:返樸

  2020年初,在一個流感高發的季節里,新型冠狀病毒也大肆蔓延開來,直至遍佈全球。自疫情起,人們就企盼著新冠肺炎能像流感一樣,隨著氣溫回升而逐漸消失,二月份時,美國總統特朗普就反複提及一個理論,說等到四月天氣回暖,就能殺死新冠病毒。然而,時至今日,全美日增確診人數已經超過了七萬。

  在2500多年前,人類就已發現,有許多傳染病在特定的季節里更常見,例如流感往往高發於寒冷乾燥的冬季。但疾病的季節性現象迄今也沒有得到很好的解釋。曼徹斯特大學的時間生物學家Andrew Loudon說,這個問題非常難研究,這是因為要驗證 “疾病的季節性假設”,可能需要兩三年的時間,在博士後期間只能做這一個實驗,對職業生涯相當不利。更重要的是,這一領域充斥著各種混淆變量,研究者非常容易落入偽相關的陷阱。

  2018年,哥倫比亞大學傳染病生態學家Micaela Martinez在PLOS Pathogens上發表了一項研究,發現至少有68種傳染性疾病是季節性的,但它們的流行週期並不同步,且因流行地區不同而異:

  除了熱帶地區,呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)高發於冬季,水痘高發於夏季。在美國,輪狀病毒在西南部高發於每年十二月到一月,而在東北部則高發於四五月;生殖器皰疹一到春夏就席捲全境,破傷風則要等到盛夏;淋病進入夏秋季就開始作妖,百日咳從六月到十月發病率更高。在中國,梅毒在冬季更易傳播,傷寒則在七月激增。在印度,丙肝(hepatitis C)在冬季最猖獗,而在埃及、中國和墨西哥,丙肝卻肆虐於春夏。尼日利亞的幾內亞線蟲病、拉沙熱和巴西的甲肝(hepatitis A)則與旱季有明顯的關聯。

  下表是基於美國健康記錄數據整理而成,圓圈大小代表該疾病本月感染人數在年度感染人數中所占的比例。表中的數據很多是歷史數據,因為疫苗出現後,不少疾病的感染人數已經非常少、甚至為零了。

傳染病日曆 The calendar of epidemics。圖片來源:https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19  (原圖可顯示詳細數據)
傳染病日曆 The calendar of epidemics。圖片來源:https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19 (原圖可顯示詳細數據)

  造成傳染病季節性流行的因素很多,最簡單直觀的是借助昆蟲傳播的疾病。例如,非洲昏睡病、基孔肯雅熱、登革熱、河盲症均是在雨季蚊蟲繁盛的時候流行。

  然而,對於其他的傳染病來說,可能根本找不到週期,更別提弄清楚原因了。賓夕法尼亞大學的退休病毒學家Neal Nathanson說:“最不可思議的是,在同一地點的同一環境下,每個月你總能找到一種病毒會流行”。這意味著人類活動——比如學生返校、冬季居家不外出——不是造成傳染病流行的根本原因。這是因為,絕大多數病毒都是在兒童之間傳染,如果傳染的季節性完全是被人的行為影響的,那麼絕大多數傳染病應該是在同樣的月份流行。

  Nathanson懷疑,比起人類活動,病毒在人體外的存活能力是一個更為重要的因素。有些病毒不僅有衣殼包裹著遺傳物質,外面還有一層脂質構成的包膜。包膜能促進病毒與宿主細胞的交互,幫助病毒躲避免疫系統的攻擊。然而,包膜也會給病毒帶來缺陷:有包膜的病毒更脆弱,在高溫、乾旱的夏季更加難以存活。

  2018年Scientific Reports上的一篇報導支援了Nathanson的假說。在近7年間採集的36000份病人的呼吸道樣本中,英國愛丁堡大學的病毒學家Sandeep Ramalingam採集了9種病毒,有些有包膜,有些沒有。經分析,Ramalingam發現,其中有包膜的病毒具有相當確定的季節性。

  與流感病毒一樣,呼吸道合胞病毒和人類偏肺病毒都有包膜,都在冬季流行,一年中的出現時間都不超過4個月。而引發普通感冒的鼻病毒則沒有包膜,當然,也不青睞冬季——呼吸道樣本顯示,鼻病毒在一年中84.7%的日子裡都活躍著,而且每當學生寒暑假結束返校的時候,就會流行開來。引起普通感冒的另一種常見病毒,腺病毒,也沒有包膜,也是一年中活躍的時間超過半年。

  Ramalingam的小組還研究了病毒量和每日天氣變化的關係。當24小時內相對濕度變化不超過25%時,流感病毒和呼吸道合胞病毒量最大;而當濕度急劇變化時,脂質包膜會變得更加脆弱,病毒量減少。

  氣候地球物理學家Jeffrey Shaman則認為,真正重要的是絕對濕度而非相對濕度。前者指的是單位體積空氣中的水蒸氣總含量,後者指的是空氣濕度接近飽和的程度。他與哈佛大學流行病學家Marc Lipsitch的合作研究指出,比起相對濕度和溫度,絕對濕度下降可以更清楚地解釋美國大陸的流感季為何在冬季——冬季的絕對濕度下降更厲害,因為冷空氣中包含的水蒸氣更少。

  不過,我們現在還不知道,為什麼有些病毒那麼容易受絕對濕度的影響。滲透壓、蒸發速率和pH值都可能影響病毒衣殼的存活概率,但其作用機製是什麼,暫時還沒有答案。

  新冠病毒也有包膜,它會不會也在濕度上升的春夏季變得更為脆弱呢?不幸的是, SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒沒有給我們留下任何線索。2002年底,SARS猛烈暴發,隨後在第二年夏季銷聲匿跡。而MERS從駱駝傳染到人類,只在醫院有小規模暴發,但從未像新冠病毒病這樣廣泛傳播。這兩種病毒的傳播時間短、傳播範圍小,都不足以顯現出季節性週期。

  相反,四種能引發普通感冒的人冠狀病毒則更能說明問題。愛丁堡大學分子生物學家Kate Templeton調查總結了2006-2009年間共11611份呼吸道樣本,發現其中有三種能引起典型的冬季流行病,而夏季幾乎檢測不到它們的存在。這三種冠狀病毒的行為表現與流感非常相似。

  但這並不意味著新冠病毒亦是如此。新加坡現有超過4萬例的確診病例(三月份時僅有不到200例);美國現在西南部各州,尤其是亞利桑那州,新冠疫情嚴重。這些都顯示,新冠病毒無疑可以在溫暖潮濕的環境中傳播。目前有兩個相反的結論:其一,縱觀中國大陸傳的疫情,覆蓋了19個省市自治區,從寒冷乾燥到炎熱的地區,新冠病毒的傳播性並未減弱。其二,全球僅在溫度為5℃到11℃,相對濕度為47%到79%的地區內,新冠病毒才能穩定傳播。這兩項研究結論是自相矛盾的。

圖片來源:https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/
圖片來源:https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/

  總而言之,環境因素和人群免疫系統之間存在一個平衡。其他的冠狀病毒在人類社會中存在已久,一部分人群已經有了抵抗力,這可能有助於阻止傳染病的蔓延,尤其是當自然環境不利於病毒傳播的時候。但是,這種情況並不適用於新冠肺炎(COVID-19)。Martinez說,就算新冠病毒有季節性週期,就算它在春夏季變得不活躍了,只要有足夠多的易感人群聚集在一起,新冠病毒就能負隅頑抗相當長時間。因此,當特朗普頻繁宣稱疫情將在四月平息時(當然現在我們都知道他被啪啪打臉了),許多研究人員都覺得這不靠譜。Lipsitch在他的博客中寫道:即使新冠病毒不那麼活躍了,疫情真的減緩了,也不足以阻止病毒的傳播。

  目前,大多數理論關注的都是病原體、環境和人類行為之間的關係,例如,流感在冬季盛行,可能是因為冬季的濕度低、溫度低、人群更易聚集、飲食變化和維生素D水平變化等等。但流行病學家Scott Dowell認為,這些因素的解釋力都不夠充分。他在2001年發表過一篇廣為引用的論文,提出了一個未經驗證 “光照週期假說”:免疫系統對不同傳染病抵抗力的強弱隨季節而變化,這與人體接受的光照量有關。

  Dowell的假說啟發了Martinez。她讓受試者在春分、夏至、秋分、冬至這四個時間點定時到診所來,評估這一天之中免疫系統的情況和其他生理變化。她並不期待免疫系統會表現出簡單的時間特徵:比如冬天弱、夏天強。但是,通過計算免疫系統不同細胞的數量,評估血液中的代謝物和細胞因子,破譯糞便微生物組、測量激素水平,Martinez希望找到能夠“重構”免疫系統的季節——換言之,這一特定的季節能讓某些細胞在特定位置變多,另一些細胞變少,從而影響人體對病原體的易感性。

  動物研究支援“免疫系統隨季節起伏”的假說。荷蘭格羅寧根大學的鳥類學家Barbara Hall研究的是歐洲畫眉,他們在一年之中多次採集鳥兒的血樣,發現這些畫眉的免疫系統在夏季時要活躍一些,而秋季時則壓抑、平穩一些,這可能是因為秋季的遷徙相當耗能。

  西維珍尼亞大學內分泌學家Randy Nelson則認為,免疫系統的季節性起伏是由褪黑素所主導的 。鬆果體分泌的褪黑素不僅調節晝夜節律,也調節季節性的“生物日曆”。黑夜變長,鬆果體就分泌更多的褪黑素。“細胞會說:噢,我看到褪黑素多了點兒,我知道了,這是個冬夜。”Nelson用晝行性的西伯利亞倉鼠(注意,普通老鼠是夜行性的)做實驗,發現調節褪黑素或者改變光照模式可以影響倉鼠的免疫反應,影響的幅度竟然高達40%。

  人類的免疫系統似乎也存在天生的晝夜節律。2016年,英國伯明翰大學曾在276名成人身上做了流感疫苗測試,隨機抽取一半人早晨注射,另一半人下午注射,結果發現,早晨打疫苗的人產生的抗體反應明顯要強烈一些。

  更神奇的是,同樣有證據表明人類免疫系統會隨季節而變化。2015年,劍橋大學的研究者採集了逾萬份來自歐洲、美國、岡比亞和澳州的血樣和組織樣本,發現有大約4000個免疫相關的基因隨季節不同而表達不同。在一組德國樣本中,有近1/4的免疫基因在白細胞中的表達隨季節而變更。一些基因在人體處於南半球時是不表達的,而當人來到北半球,它們就開啟表達,反之亦然。

  不過,這項研究的第一作者、免疫學家Xaquin Castro Dopico也在論文中指出,免疫系統的這些大規模的、籠統的改變到底是怎樣影響身體對抗病原體的,還不清楚。另外,有些變化可能是感染的結果,而非原因。雖然研究小組竭力排除了那些帶有急性傳染病的被試樣本,但不可避免地還是會混入一些。

  更重要的是,免疫系統的季節性變化不足以解釋疾病的季節性特徵——後者要複雜得多,也有更多的變數。正如Nathanson所言:這些傳染病壓根不同步。他懷疑,免疫系統的季節性變化不足以造成那麼明顯的不同步。

  Martinez的實驗已經收集好了數據,尚未發現免疫系統存在季節性的證據。不過,她的確發現有一部分白細胞在免疫系統中扮演著中心角色,在一天中的特定時間里,它們的反應會更劇烈。不過,Martinez也深深地擔憂,人造光可能會破壞進化賦予我們的晝夜節律,最終對疾病的易感性產生不可預測的影響。

  Dowell在他那篇2001年發表的論文中建議,我們可以通過“自然實驗”來洞察那些影響疾病季節性的因素。例如,來自南北半球的人們在遊輪上聚會、交往,他們所適應的季節週期不同,但面臨著相同的病原體。在本次鑽石公主號的新冠疫情暴發事件中,研究人員可以考慮分析來自不同地區的乘客感染率,看它們是否相同。

  雖然新冠疫情目前是全球的緊急事件,吸引了人們最多的關注,但是,研究各種傳染病為什麼在一年中時而高發、時而熄火,同樣的重要。搞清楚這個問題,可以為我們防治新冠病毒病提供新的思路。理解所謂“季節性”,也能幫助我們監測疾病,確定疫苗接種的時間。“假如我們能搞清楚是什麼原因讓流感在夏季流行不起來,那比任何一款流感疫苗都有用多了。”Dowell說。

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