同濟團隊研發首款肺幹細胞原創新藥 獲批國家藥監局臨床試驗
2020年07月29日17:07

原標題:同濟團隊研發首款肺幹細胞原創新藥 獲批國家藥監局臨床試驗

  “播”下新生的“種子”,損傷的肺部就能再生、修復,早、中期特發性肺纖維化有了全新的治療方案。由國家重點研發計劃幹細胞專項首席科學家、同濟大學醫學院左為教授團隊主導研發的“REGEND001細胞自體回輸製劑”日前獲得國家藥品監督管理局臨床試驗批準,這意味著這款原創新藥(First-in-class)的研發正在提速,它也將成為全世界第一個獲批進入臨床的肺幹細胞產品。

圖說:肺幹細胞新藥生產車間

自體肺的幹細胞新生之種

  幹細胞因具有很強的自我更新和分化能力,被認為有潛力用於上百種疾病的治療。但是這些“種子”如何保持穩定、安全,又以何種方式再次融入人體發揮治療效用,這些問題使得幹細胞治療研究在近20年一直處於生命科學領域的焦點。大約7年前,在美國諾獎得主實驗室從事美國博士後研究的左為意識到,相比幹細胞的生物學基礎發展,聚焦疾病的應用型研究更為迫切,於是他請辭奔赴新加坡幹細胞專家弗蘭克麥基翁(Frank McKeon)實驗室,開始肺臟幹細胞研究,希望為全世界上億肺損傷患者帶來幫助。

  左為和實驗室團隊成員完成了肺幹細胞分離和大規模增擴技術,但這些“種子細胞”怎樣才能“到達被需要的地方發揮作用”仍然是未解難題。突破性進展在一次突發奇想中發生了——左為想到,既然空氣是從氣道進入肺的,何不將肺幹細胞也通過氣道送入呢?兩週後,他驚喜地發現,顯微鏡下的肺切片呈現大量幹細胞螢光點,試驗流感小鼠的體內新生了很多肺泡結構。“當時很興奮,趕快告訴導師我有了一個‘Big discovery(重大發現)!’。”這項重大發現於2015年在《自然》(Nature)發表時激起千層浪,多家醫學雜誌及新聞媒體轉載和報導,引發臨床期待。

  圖說:綠色螢光標記的人肺幹細胞成功移植到小鼠肺內的照片,幹細胞來源於特發性肺纖維化患者趙勇(化名)

生根發芽,從實驗室到臨床

  “這項技術什麼時候能用到人身上?”“我的有生之年或許看不到了,這要看Wei的了。”左為至今清晰記得當年成果發佈的媒體會上記者與導師麥基翁的對話。從創新源頭到一款藥物的上市往往要經曆甚至幾十年的漫長研發週期,耗費巨大,但一想到這些進展距離疾病治療更近一步,左為深感肩頭責任。

  “我一直想推進技術轉化,國內有豐富的臨床資源,加上近幾年重視科研,特別是生物醫藥領域也有很多改革和政策支持,我想這或許是最好的時代機遇。”登上新加坡到上海的航班,回國加盟同濟大學,左為成為當時同濟最年輕的教授之一,實驗室團隊活躍、高產。與此同時,肺幹細胞一類新藥藥品研發生產的吉美瑞生創業團隊也搭建、發展起來了。基礎研究與成果轉化雙軌推進,多項國家幹細胞臨床研究備案項目陸續發起,左為團隊與廣州醫科大學附屬第一醫院、同濟大學附屬上海市東方醫院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、第三軍醫大學附屬西南醫院等多家頂級醫療機構合作,開展基於支氣管基底層肺幹細胞的探索性臨床研究。

  “傳統的治療方式就像做減法,例如殺掉細菌;肺再生則是做加法,重新搭建一個組織器官。但再造一個系統是極其困難的,需要突破技術、保證安全。”克服重重困難,團隊完成全球首例人類肺臟再生移植,將患者支氣管幹細胞進行體外擴增再移植到病灶部位,成功修復替代損傷的肺部組織。這項轉化醫學研究成果在國際期刊《蛋白質與細胞》(Protein & Cell)發表,也入選中國醫藥生物技術2018年度十大進展。

再生醫學,是“定製”也是普惠

  “此次獲藥監局批準臨床標誌著這項技術將從探索性研究走向規模化試驗,這一產品也將進入標準化、規範化的試產。”左為教授團隊研發的“REGEND001”製劑以支氣管基底層成體肺幹細胞為來源,通過患者自體幹細胞“定製”製劑,可以再生肺泡,直接改善肺部血-氣交換功能,同時拮抗成纖維細胞的增生,以此治療特發性肺纖維化。

  “基礎研究的創新需要天馬行空的想像,新藥開發則需要一絲不苟地完成繁複數據驗證,而生產管理、商業化事務又是另外一套體系,在多個頻道里自如切換需要集合很多智力、勞動力和資本力量。”在“前人未至之地”耕耘,鮮有能夠借鑒的經驗,但左為仍然堅持要走完從原始創新到藥品開發的全過程,就是為了帶出一支隊伍,全面為這項事業提速。“我們在人體身上驗證過了,安全性、有效性都是可靠的,所以我們心裡是有底的。另一方面我們也很明顯地感受到國家幹細胞技術監管的分級管理生態對行業發展的促進,監管部門正幫助我們這樣的團隊改進工藝和管理,審批流程也大大提速,一批中國最優質的幹細胞產品正在崛起。”左為樂觀地表示,預計這款新藥大約在2-3年後或可有條件上市。

  這項產品的相關技術還有望用於新冠肺炎患者肺纖維化的後續治療,此前團隊針對新冠重症治療的藥品研發也獲得國家藥監局的緊急審批,但隨著疫情控製重症患者數量減少,這項研究暫緩。但團隊還嚐試利用幹細胞重生肺,通過模擬帶有不同特徵的肺臟微器官來測試哪類人群更具易感性,爭取為疫情防控提供更多科學信息支持。

  “中國有1億肺病患者,我們必須加快研發進度,控製研發成本,做出標準化產品真正惠及患者。我們也特別想在腎臟幹細胞治療上有突破,不僅是因為腎臟病患者數量也很大,更因為很多年輕人患病,他們的健康急需改善。”在左為教授的微博和吉美瑞生的微信公號里,常常會有肺病或腎臟病患者針對新發佈的研究進展留言,言語間流露著期待和迫切,這些文字對他來說,是壓力也是動力。“其實從科學的角度來看,從器官發育的角度來說肺臟和腎臟很相似,都是樹狀的結構,所以我們發現許多機理都相通。”目前團隊也正攻關腎臟疾病的幹細胞治療研究,已發現兩類腎臟干(祖)細胞有較強的修復作用,已進行藥學研究和動物實驗,計劃今年啟動第一個腎臟干(祖)細胞移植的臨床試驗。

  “再生就是發育的重演,成年之後的發育就是再生,而個體發育也是物種進化的演繹。生命真是精妙而神奇的,再生醫學的研究很有許多有意思的未解之謎,等待我們去探索。”左為說。

  新民晚報記者 易蓉 實習生 陳蕾

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