免疫治療後血液中ctDNA被清除的患者總生存獲益最大
2020年08月05日15:38

  來源:奇點網

  免疫治療給30%左右的晚期癌症患者帶來了希望,遺憾的是,臨床醫生在治療前也不知道究竟哪些患者屬於那能獲益的一小部分。

  今天,加拿大瑪格麗特公主癌症中心Trevor J。 Pugh和Lillian L。 Siu領銜的研究團隊,在《自然·癌症》上發表重要研究成果,或許能幫助醫生更準確地尋找從免疫治療中獲益的癌症患者。

  他們發現,在接受免疫治療的過程中,腫瘤釋放到血液中的循環腫瘤DNA(ctDNA)水平的變化,可以預測患者對免疫治療的反應。

  具體來說,在接受3個療程及以上的抗PD-1抗體治療後,如果患者的ctDNA水平下降,則意味著免疫治療療效好,患者能存活的時間更長;尤其值得一提的是,那些在接受免疫治療之後檢測不到ctDNA的存在的患者,他們的獲益最大,生存時間最長。

  此外,他們還發現,通過檢測ctDNA的變化要比放射學方法能提前數月得知患者對免疫治療的反應。

論文截圖
論文截圖

  對於晚期癌症患者而言,準確地判斷他們能否從免疫治療中獲益非常重要,一方面因為免疫治療有一定的毒副作用,另一方面免疫治療價格不菲。早期確定患者對免疫治療的反應,就能讓不能獲益的患者免於承受毒副作用和高昂的治療費用。

  實際上科學家也找到了不少預測免疫治療療效的生物標誌物,只不過這些標誌物的預測能力都太一般,實在是不足以準確地找出能從免疫治療中獲益的患者。

  Pugh和Siu領導的研究團隊想改變這一現狀,他們打算以外周血中的ctDNA為切入點,因為已經有些處於原理驗證階段的研究表明,ctDNA與患者的反應和療效有相關性。

  總體看來ctDNA是有預測患者對免疫治療反應的潛力的,但是臨床上還缺少證據。

  因此,Pugh和Siu團隊發起了一個名為INSPIRE的前瞻性2期臨床研究( NCT02644369),以評估ctDNA檢測在預測抗PD-1抗體治療效果方面的能力。

  INSPIRE研究包括五個平行隊列:頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、三陰性乳腺癌(TNBC)、高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)、惡性黑色素瘤(MM)和混合實體瘤(MST)。

  一共有106名患者入組,所有患者都接受抗PD-1抗體pembrolizumab的治療,治療週期在1-35之間,中位治療週期是3。其中94名(89%)患者有足夠的腫瘤組織進行外顯子組測序,外顯子組測序是為了瞭解患者腫瘤中存在的體細胞突變,以便確定ctDNA檢測的基因突變。

  研究人員基於每個患者腫瘤組織中的體細胞突變情況,分別定製個性化的ctDNA突變檢測目標,每個患者需要檢測的ctDNA突變都不超過16個。

  在確定每個患者的檢測目標之後,研究人員就分析了在患者治療過程中採集的血樣。最後除了兩名患者的血漿中沒有檢測到指定的ctDNA突變之外,其餘92名患者都確定了基線ctDNA水平(研究人員把它稱為ctDNAB)。

  從基線ctDNA水平來看,如果患者的基線ctDNA低於中位基線ctDNA的話,這些患者的總生存率(OS)更好(aHR:0.49),無進展生存率(PFS)也更好(aHR:0.54)。而且基線ctDNA水平低患者群體的臨床獲益率(CBR)和客觀緩解率(ORR)也相對更好。

基線ctDNA高低與OS、PFS的相關性
基線ctDNA高低與OS、PFS的相關性

  接下來Pugh和Siu團隊思考的問題是,治療早期ctDNA水平的變化是否可以預測免疫治療的獲益情況。

  為了回答這個問題,研究人員又分析患者在接受至少3個週期pembrolizumab治療後的ctDNA水平(ctDNAC3),只有73名患者有這個數據。

  在這73名患者中,有33名患者的ctDNA水平較基線出現下降,其中14人病情達到客觀緩解;而在40名ctDNA水平較基線出現上升的患者中,只有1人出現客觀緩解(OR:28.74)。

患者的基本情況彙總(紅色小點是下降,藍色小點是上升)
患者的基本情況彙總(紅色小點是下降,藍色小點是上升)

  而且,治療3周後的ctDNA水平較基線下降也與更高的CBR,更好的OS和PFS有關。

ctDNA的動態變化與OS和PFS之間的關係
ctDNA的動態變化與OS和PFS之間的關係

  在隨後的研究中,研究人員還發現,治療後ctDNA水平下降作為一個預測標誌物,獨立於腫瘤突變負擔(TMB)和PD-L1表達水平。此外,如果在治療第三個週期將ctDNA水平的變化與實體瘤的療效評價標準(RECIST)結合時使用的話,患者的風險分組更準確,預測的OS也更準。

RECIST與ctDNA動態變化聯合給患者做風險分組
RECIST與ctDNA動態變化聯合給患者做風險分組

  在研究的最後,Pugh和Siu團隊更細緻地評估了具有不同ctDNA動態特徵的患者的臨床結果。

  他們發現,如果在監測期間ctDNA水平比基線有所上升,無論上升多少,都與大多數患者的疾病快速進展和生存期差(中位OS為13.7個月)相關;如果監測期間ctDNA水平低於基線,但仍可檢測到的話,患者對免疫治療的反應表現不一,生存期稍長(中位OS為23.8個月)。

  最讓研究人員感到吃驚的是,如果ctDNA在治療過程中被清除,也就是突然檢測不到ctDNA了,那麼這些患者的臨床預後非常好,在中位隨訪時間長達25.4個月的時間里,患者的OS達到100%。

ctDNA的變化程度與OS的關係
ctDNA的變化程度與OS的關係

  此外,研究人員還發現,在治療期間同時出現放射學反應和ctDNA清除的患者身上,ctDNA清除的出現先於放射學的變化。這也表明,與放射學手段相比,監測ctDNA水平的動態變化在預測免疫治療效果上可能更有優勢。

ctDNA消除與放射學方法的比較
ctDNA消除與放射學方法的比較

  基於以上研究數據,Pugh和Siu認為:使用定製化的檢測方法進行連續ctDNA分析,可以作為免疫檢查點抑製劑療效預測的一種值得推廣的監測策略。

  此外,本研究的結果還顯示,ctDNA水平在早期上升與較高的進展率相關。在ctDNA不斷增加的情況下,患者對免疫檢查點抑製劑的客觀反應可能是極其罕見的。

  如果將早期ctDNA動力學特徵與實體瘤的療效評價標準(RECIST)聯合使用,或許可用於識別那些ORR為0%,不太可能從免疫檢查點抑製劑單藥持續治療中獲益的患者。

  當然,以上研究成果在投入臨床使用之前,還需要進行干預性研究。不過,由於這種方法不僅需要做腫瘤組織的外顯子組測序,還需要連續多次ctDNA檢測,價格一定不菲,希望測序價格能進一步下降,以惠及更多患者。

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