“五大流派”逐鹿千億新冠疫苗市場,誰能勝出?
2020年09月27日11:10

原標題:“五大流派”逐鹿千億新冠疫苗市場,誰能勝出?

文章經授權轉自公眾號:讀懂財經(ID:dudongcj)作者: 讀懂君

新冠疫苗離我們越來越近。

今日下午,科技部社會發展科技司司長吳遠彬對媒體透露,目前我國有11個新冠疫苗進入臨床試驗階段,其中4個疫苗已進入三期臨床試驗,且進展順利。

通常情況,國內一款疫苗完成三期臨床試驗後,要經過審評批準才能上市,這個過程往往需要一年左右的時間。

但為有效應對新冠疫情,國家藥監局將同步審評,國內新冠疫苗上市時間會大幅提前。

從投資角度來說,新冠疫苗顯然是一個風口。巨大的受眾規模,決定了新冠疫苗市場規模會極其龐大。按各家券商測算口徑,僅國內市場就可能超過500億,全球市場超過千億自然不是問題。

目前,全球已有超過200多個疫苗處於臨床前或臨床階段,多少與“錢景”有關。

但顯而易見的是,不是所有參與者都能分到一杯羹。對於新冠疫苗研發企業而言,時間就是金錢。最先上市的疫苗,不僅能搶占更多市場,定價也會更有主導權。

據WHO數據,目前全球有9個新冠疫苗進入臨床三期。這9個進度領先的疫苗,無疑最有看頭。

當然,進入臨床三期並不意味著搶得頭籌。一般來說,臨床一、二期都還只是小試牛刀,臨床三期才迎來真正的挑戰。所以,誰能脫穎而出,還有待時間驗證。

除了時間因素外,疫苗技術“路線”的選擇也很重要。原因很簡單,不同技術“路線”,直接影響研發成功率乃至上市後的競爭力。

總的來說,目前全球新冠疫苗研發企業大致分為“5大門派”,分別為滅活疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗旗下的mRNA疫苗和DNA疫苗。具體來看:

滅活疫苗是最保守和最成熟的技術路線,不過生產成本較高,並且容易出現輕微副作用;

腺病毒載體疫苗安全性、持久性良好,但存在預存免疫問題,即和人體原有抗體中和,康希諾研發的新冠疫苗便存在上述問題;

重組蛋白疫苗安全性、有效性優良,副作用較少,雖然前期研發速度較慢,但後期容易形成規模優勢。不過,重組蛋白疫苗本身也分“門派”,有不同的技術路線,目前國內研發路徑就與國外企業有一定差距;

mRNA疫苗有效性不錯,但穩定性太差,不易保存;DNA疫苗有效性不錯,但安全性和免疫持續性還有待解決。

目前,全球9個進入臨床三期的疫苗中,有3個滅活疫苗、4個腺病毒載體疫苗和2個mRNA疫苗。都說出身決定命運。那麼,不同技術路線下,誰又能勝出呢?

滅活疫苗

研發難度最低、最保險的疫苗

滅活疫苗,是用物理或化學方法,使其喪失毒性,但保留免疫原性的一類疫苗。

作為最傳統的疫苗製備方法之一,滅活疫苗因其工藝簡單,因此在急性傳染病爆發的時候,常常被作為優先開發的疫苗策略。

目前,我國進入臨床三期的4款疫苗中,3款為滅活疫苗,研發單位分別是國藥集團武漢所、北京所和科興生物。另外,康泰生物、華蘭生物等企業,也在準備滅活疫苗的臨床工作。

從免疫效果來看,滅活疫苗並不差。8月中旬,河南CDC、武漢生物製品研究所和中生集團在JAMA發表了滅活病毒疫苗的1/2期臨床試驗結果。

該結果公佈了注射後中和抗體滴度數據。中和抗體滴度,你可以理解為抗體濃度,數字越大,濃度越高,疫苗性能越好。

武漢所滅活疫苗1期臨床試驗設置了高、中、低3種接種劑量,不同接種劑量在3次注射後14天中和抗體滴度分別為297、206、316。

相比之下,輝瑞開發的疫苗中和滴度為267,而牛津大學和阿斯利康開發的疫苗中和滴度為218。當然,不同公司的中和滴度測算方法有所差異,直接對比或許並不公允。

但毋庸置疑的是,不同疫苗的免疫性能會有所差異,滅活疫苗也不例外。科興生物的滅活病毒疫苗在兩次接種28天后,中和滴度在23.8-65.4之間,要顯著低於武漢所的滅活疫苗。

既然開發難度、免疫效果看起來都不錯,那麼滅活疫苗會是新冠疫苗開發的最佳路線麼?答案並不絕對。

凡事都有兩面性。滅活疫苗本身技術門檻較低,但是大規模生產成本極高。由於涉及到病毒的培養,滅活疫苗對生產車間的生物安全級別要求很高,相應的投入也會較大。目前,國藥集團建設了兩個高等級生物安全生產車間,已投入資金約20億元。

另外,滅活疫苗需要將所有病毒進行滅活處理,病毒的培養、滅活以及檢驗是一個比較緩慢的過程。生產疫苗從細胞開始到檢定合格,整個流程要3個月。兩個車間年產能合計為3億劑。而一些新興技術的產能,都已經安排到10億劑。所以,在產能方面,滅活疫苗存在“硬傷”。

作為最原始的疫苗,滅活疫苗在“性能”方面也有一些劣勢。

首先,需要多次接種才能達到免疫效果。接種第1劑僅僅是“初始化”免疫系統,不產生保護性免疫,接種第2或第3劑後才能產生保護性免疫。

國藥集團的新冠滅活疫苗,一共需要接種兩劑次,間隔2—4周。據國藥集團披露的信息,接種完第一劑以後,接種完第二劑28天以後,所有人都產生足以抵抗新冠病毒的高滴度抗體。

按兩劑接種最短時間間隔2周計算,從接種到體內產生高濃度病毒的時間,大約需要6周時間。

其次,滅活疫苗誘導的免疫反應通常為體液免疫,很少甚至不引起細胞免疫。因無法誘導產生細胞免疫,免疫效果一般。

最後,滅活疫苗在滅活過程中需要添加滅活劑,在使用過程中也需要佐劑,兩者使得滅活疫苗的接種副反應發生幾率較高。

當然,瑕不掩瑜。總的來說,滅活疫苗研發成功的概率最大,是一種不求最先進,但求最保險的路徑。

載體疫苗,或存在預存免疫問題

除三款滅活疫苗外,我國另一款進入三期臨床階段的疫苗,便是陳薇院士和康希諾共同研發的載體疫苗。

載體疫苗,原理是將病毒內可以造成人體免疫的基因片段,嫁接到某種我們熟知的小危害病毒身上,讓小危害病毒帶著致病基因片段進入人體,誘導人體產生免疫反應。

相對於滅活疫苗,載體疫苗可在體內存在較長並穩定表達抗原蛋白,誘導持久的免疫應答。

目前,全球進展較快的是陳薇院士和康希諾公共研發的Ad5載體新冠病毒疫苗和牛津大學研發的黑猩猩腺病毒載體新冠病毒疫苗。

兩款腺病毒疫苗作用機製相同。唯一不同的是,兩者腺病毒來源不同,或許會對免疫效果造成一定影響。

腺病毒雖然危害較小,但人體依然能夠識別並產生免疫反應。如果以前感染過這種病毒的人,再接種這種疫苗,疫苗的效力就很低了。

牛津大學腺病毒疫苗載體來自非靈長類的黑猩猩。來自黑猩猩的腺病毒,此前基本不會出現在人類體內,對於人體來說是個“陌生”的敵人,因此會有不錯的免疫效果。

而康希諾Ad5型病毒來自人體本身,並且腺病毒正是國內常見的病毒,超過50%的人感染過腺病毒。

這或許是目前已經正式發表臨床數據的疫苗中,康希諾疫苗中和抗體滴度最低的原因。

康諾系疫苗產生的抗體滴度介於18.3—19.5之間,除科興生物外,其餘公佈臨床試驗結果的疫苗基本超過100。當然,上文已經提及,不同公司的中和滴度測算方法可能不同,簡單橫向對比或許並不靠譜。

不過,康諾系疫苗效果受腺病毒感染率影響是事實。在中國2期臨床中,年齡越大的接種人群,更難產生高效的免疫反應,推測原因為年紀越大以前接觸過Ad5的可能性越高。

另一點值得注意的是,不同人種感染腺病毒的比例也有所差異,因此臨床人種的選擇,對疫苗實際的效果也會有所影響。

康希諾疫苗具體結果如何,還要看臨床三期實驗的數據。

重組蛋白疫苗

前期進展慢但後期有規模優勢

目前全球研發進度較快的重組蛋白疫苗,主要有Novavax研發的NVX-CoV2373,三葉草、GSK、Dynavax合作研發的SCB-2019,智飛生物與微生物所合作研發的重組新型冠狀病毒疫苗(CHO細胞)等。

重組蛋白疫苗,也稱基因工程重組亞單位疫苗,原理是將編碼病原微生物保護性抗原的基因,導入受體菌或細胞,使其在受體中高效表達,分泌保護性抗原肽鏈;科研人員通過提取保護性抗原肽鏈,加入佐劑即製成基因工程亞單位疫苗。

利用基因工程方法,不僅能夠複製得到編碼保護性抗原的基因,而且能夠在體外對其進行改造或修飾,所以效果上可能會比較突出。

目前抗體中和滴度最高的是Novavax的三聚體重組蛋白疫苗,達到了3906。若不考慮到統計方法差異,這顯然是BUG般的存在。

重組蛋白疫苗的技術和工藝在疫苗領域相當成熟,易於大規模生產,成本低廉。雖然前期因為篩選“受體”拖累進度,但後期可以形成顯著的成本優勢。

不過,重組蛋白疫苗的競爭,受到“技術路線”和“佐劑”的影響。

首先來看技術路線。重組蛋白疫苗目前主要是分為基於構象穩定的S蛋白或S蛋白關鍵部位、受體結合區域RBD蛋白的抗原設計。

針對“RBD蛋白”設計抗原,優勢在於簡單,但由於RBD蛋白不是完整的S蛋白,其本身的免疫原性不如S蛋白;而“針對”S蛋白較為複雜,工藝較難,但優點是免疫效果更好。

目前,智飛生物的開發路線是相對簡單的RBD蛋白疫苗,而三葉草、Novavax則是基於S蛋白的開發路線。

再來看佐劑因素。重組蛋白疫苗的不足之處是免疫原性較低,需與佐劑合用才能產生較好的免疫效果。

目前國外企業的佐劑相對先進,智飛生物的RBD蛋白疫苗並不具備疫苗佐劑上的優勢。成都三葉草的S蛋白疫苗的佐劑,則是依靠國外的Dynavax和GSK佐劑,相對來說會更有優勢。

核酸疫苗,技術路線最先進

但還沒有過獲批先例

核酸疫苗是第三代疫苗,原理是將編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段(DNA或RNA)直接導入動物體細胞內,通過宿主細胞的蛋白質合成系統產生抗原蛋白,誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答,以達到預防的效果。

從這個角度看,核酸疫苗具備了載體疫苗的優點,但又不是活病毒,沒那麼“嬌貴”。

核酸疫苗分為質粒DNA疫苗和mRNA疫苗,兩者的區別在於DNA是先轉錄成mRNA再合成蛋白質,mRNA則直接合成。

1)mRNA疫苗

目前全球研發進展較快的疫苗有Moderna研發的mRNA-1273\BioNtech與輝瑞、複星醫藥合作研發的BNT162b1,國內研發較快的有沃森生物與艾博生物合作研發的ARCoV、斯微生物與西藏藥業合作研發的新冠mRNA疫苗。

mRNA疫苗可誘導產生強烈的體液免疫和細胞免疫,且生產成本較低。另外,mRNA疫苗還有一個最大的優勢是靈活和迅速。

Moderna研發的mRNA疫苗,在45天內就完成序列鑒定等工作,進入了臨床試驗。

但mRNA疫苗也有一個核心問題,“穩定性差、容易被降解”。

或許大家此前關注到,國外兩個明星產品BNT162b2和mRNA-1273儲存及運輸溫度要求嚴苛。前者需要在-70℃左右的環境下運輸儲存,後者也好不到哪裡去,可能需要-20℃左右才能保持疫苗的長期穩定性。

必須在超低溫環境中儲存和運輸,別說發展中國家,美國也會發愁。落到現實生活中,也只有大醫院和大實驗室有這個條件,因此小醫院、藥店和醫生診所就不能給病人打疫苗。

這個BUG,理論上可以通過序列修飾等方式得到“緩解”。近期,艾博生物負責人在公開場合發表聲明,稱其mRNA疫苗可以在2-8℃至少保存3個月。但具體是否可行,還需要後續看後續數據。

2)DNA疫苗

DNA疫苗是編碼抗原或抗原表位的環狀DNA質粒,其通過特定遞送方式進入宿主細胞核,攜帶的抗原基因發生轉錄,mRNA隨即至細胞漿,翻譯成抗原蛋白。

與傳統疫苗相比,DNA疫苗製備流程簡易、成本低;相比於mRNA疫苗,DNA疫苗最大的優點是,疫苗穩定可長期室溫保存。

目前全球研發進度較快的DNA疫苗主要有Inovio與艾棣維欣合作研發的INO-4800、Genexine研發的GX-19等。INO-4800 能夠在室溫下穩定保存1年以上,這使其在配送過程中無需冷凍。

不過,目前也沒有一款DNA疫苗獲批上市。核心原因在於,DNA疫苗還有一些有待“解決”的問題。

第一,安全性問題。DNA疫苗比較極端,相當於給身體內的基因打個補丁,從此人體自帶抗冠狀病毒Buff,效率可能最高。但考慮到會成為人體的永久補丁,基本無法卸載,如果出現BUG,有“死機”風險。

第二,持久性問題。DNA 疫苗在體內持續表達病原體抗原蛋白,可能會使機體免疫平衡紊亂,引發免疫耐受,降低免疫效果。所以,如何提高DNA疫苗的免疫效果,仍是目前的研發難點所在。

所以,DNA疫苗究竟會以何姿態登場,還有待觀察。

總結

與我國新冠疫情得到快速控制不同,國外疫情呈現持續蔓延態勢,美國、印度、巴西等國家每日新增確診病例數量屢創新高。

在全球疫情持續蔓延的情況下,新冠疫苗未來市場空間值得期待。欣慰的是,在這場軍備競賽中,國內企業並沒有落後太多。

隨著多個新冠疫苗3期臨床試驗不斷推進,也引起投資者越來越多的關注和期許。

但國內玩家門派眾多,不同技術路線優劣分明。研發速度不同、對人體的作用效果不同、成產成本不同……這些因素的影響下,註定不同玩家最後能夠分到的蛋糕大小也會有所差異。眾多玩家中,你最看好誰呢?

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