21深度丨諾貝爾化學獎頒給發現遺傳剪刀改變DNA技術的兩位六零後女科學家
2020年10月07日22:10

原標題:21深度丨諾貝爾化學獎頒給發現遺傳剪刀改變DNA技術的兩位六零後女科學家

這兩位科學家發現了“基因技術中最強大的工具之一”——CRISPR/Cas9基因組編輯技術,這也被稱作“遺傳剪刀”,通過使用“遺傳剪刀”,研究人員可以非常高精度地改變動物、植物和微生物的DNA。

法國科學家夏蓬迪(Emmanuelle Charpentier)教授和美國科學家杜德納教授(Jennifer Doudna)憑藉開發基因組編輯技術的工作榮膺2020年諾貝爾化學獎。她們的研究成果被譽為帶來一場生物技術的革命,由她們開發的基因組編輯技術能夠以前所未有的精確度非常經濟地重寫基因組並糾正缺陷基因。

這是諾貝爾化學獎上百年歷史上首次在同一年頒發給兩名女性,這也使獲得諾貝爾化學獎的女性人數從5人增加到7人。兩位科學家將共同分享1000萬瑞典克朗獎金。

諾貝爾化學委員會的頒獎詞中指出,這兩位科學家發現了“基因技術中最強大的工具之一”——CRISPR / Cas9基因組編輯技術,這也被稱作“遺傳剪刀”,通過使用“遺傳剪刀”,研究人員可以非常高精度地改變動物、植物和微生物的DNA。

她們開發的基因組編輯技術是基於產生與將要進行“切割”的DNA編碼相匹配的蛋白質,使研究人員能夠以某種方式插入、修復或編輯基因,從而使DNA不會將這種改變視為損害,而是將其視為可被細胞複製的合法編輯。

正如杜德納在2015年的TED演講中指出的那樣:“我們可以利用其作為基因工程技術的功能,科學家能夠以驚人的精度將特定的DNA片段刪除或插入到細胞中的一種方式,這將為我們提供過去做不到的事情的機會。”

“這項技術對生命科學產生了革命性的影響,正在為新的癌症療法做出貢獻,並且可能使治癒遺傳性疾病的夢想成真。”諾獎委員會指出,應用這項發現“不僅徹底改變了基礎科學,而且還產生了創新的農作物,並將導致開創性的新醫療方法”。

如何發現“基因剪刀”

夏蓬迪是法國微生物學家、遺傳學家和生物化學家,她的研究生涯跨越歐美,2015年至今擔任柏林馬克斯·普朗克感染生物學研究所所長,也是瑞典皇家科學院院士。

她1968年12月11日出生於巴黎,從小受到父母的鼓勵,積極從事各種學術和藝術活動,並繼承了母親對心理學的興趣,也喜歡哲學、數學和醫學,早年就立誓要為人們的醫療健康做出貢獻。

1986年至1992年間,夏蓬迪在巴黎皮埃爾大學和瑪麗·居里大學(UPMC)攻讀了微生物學、遺傳學和生物化學的本科課程。隨後她繼續在巴斯德研究所(1992-1995)和UPMC(1993-1995)從事研究工作並獲得微生物學博士學位,在此期間,她研究了抗藥性的分子機製,還進行了有關細菌在感染宿主過程中如何與周圍環境相互作用的研究。

隨後她赴美國洛克菲勒大學,師從Elaine Tuomanen研究肺炎鏈球菌,之後隨紐約大學的Pamela Cowin研究哺乳動物基因。2002年,她在維也納大學微生物學和遺傳學研究所擁有了自己的實驗室,在那裡開始了對CRISPR的探索。

夏蓬迪在研究化膿性鏈球菌細菌時,發現了一個以前未知的分子tracrRNA,她發現該分子是CRISPR / Cas的一部分,該系統通過切割病毒的DNA解除它們的武裝。

按照微生物學界在2000年代初的假設,CRISPR就像一種細菌的免疫系統,可以保護它們免受其所感染的病毒的侵害;對於細菌而言,CRISPR就像是一堵遺傳通緝令牆,用於張貼已知的病毒威脅。在夏蓬迪看來,CRISPR如何實現這種防禦的細節是一個謎,她和同事開始悄悄研究這個問題,並確定了與CRISPR相關的特定小RNA分子,它們與稱為Cas9的DNA切片酶相互作用。夏蓬迪懷疑這些RNA——其中包括病毒基因序列的一部分——將Cas9引導至病毒DNA中的靶標,並使其能夠破壞感染細胞的病毒。這個概念在當時是非正統的。

杜德納2009年移居瑞典於默奧大學,在那裡完成的進一步實驗為她的大膽想法奠定了重要證據。實驗證明,轉錄包含病毒序列的CRISPR RNA時,它會通過與另一部分RNA(稱為tracrRNA)形成雙鏈體並與Cas9結合而成熟,由此產生的復合體似乎具有阻止病毒攻擊所需的所有要素。夏蓬迪在2010年的一次學術會議上首次提出了她的重要發現,並在2011年的《自然》雜誌上正式發表相關論文。

那時她已很清楚,如果CRISPR-Cas9系統能夠如此迅速而有效地定位細胞中的DNA靶標,那麼它具有作為基因工程工具的巨大潛力。

雙劍合璧,基因科學大突破

幾個月後,夏蓬迪參加了在波多黎各舉行的一次會議,在那裡見到加州大學伯克利分校化學和分子生物學與細胞生物學教授、霍華德·休斯醫學研究所研究員杜德納。杜德納也一直在研究CRISPR系統中涉及的RNA。

這位美國生物學家比夏蓬迪年長4歲,1964年出生於華盛頓。她在克萊蒙特的波莫納學院學習化學,並從哈佛大學獲得了生物化學和分子藥理學博士學位。1991年杜德納前往科羅拉多大學博爾德分校和托馬斯·切赫(Thomas Cech)實驗室——後者最近因發現核酶而獲得諾貝爾獎——在那裡,她開始致力於研究特定核酶的結構。1994年至2002年,她在耶魯大學任教,2003年開始擔任加州大學伯克利分校的教授,並建立自己的實驗室。

當她在波多黎各會議上遇見杜德納時,兩人都認識到彼此的長項會為CRISPR-Cas研究帶來互補優勢,並決定跨越大洋兩岸的實驗室物理鴻溝實現合作。

她們共同在試管中成功重建了細菌的遺傳剪刀,並簡化了剪刀的分子成分,因此更易於使用,可以在預定位置切割任何DNA分子。2012年8月,兩人的合作成果發表在《科學》雜誌上。

該論文的價值是不僅僅解釋了細菌如何利用CRISPR來防禦病毒,還表明研究人員可以使用定製的RNA對CRISPR-Cas9復合物進行編程,從而在所需的任何地方切割DNA雙螺旋。結合細胞的DNA修復機製,他們可以刪除一個基因或插入一個新基因。而且,CRISPR在基因組調控中的作用可能至少與基因組編輯同樣重要。借助CRISPR,科學家可以將可編程的轉錄因子引入細胞的DNA,從而可以可逆地滅活特定基因而無需改變它們。

該項技術為廣泛的研究做出了貢獻,基因研究人員和生物技術人員都急於使用,使得引用兩位科學家合作論文的已發表論文數量自那以後呈指數級增長。

農業研究人員已在使用CRISPR技術來設計抗病蟲害的小麥、水稻、橘子、大豆和其它農作物;動物研究人員則在使用該技術製造抗病豬,以及那些具有“人性化”器官的豬,使其成為向人類移植的安全捐助者;生物醫學研究人員將該技術用於治療患有杜氏肌營養不良症的小鼠;昆蟲學家正在探索利用該技術改變野生蚊子種群遺傳學的可能性,以降低其傳播瘧疾和寨卡病毒的能力。

CRISPR作為治療遺傳性疾病如囊性纖維化和鐮狀細胞性疾病以及DNA滲透性疾病如HIV的一種方法也引起醫學研究人員的極大興趣。人們普遍認為,基於CRISPR的療法可在10年內針對人類疾病進行測試,因為血細胞系比大多數組織更容易操縱,並且成年人的非遺傳性遺傳改變不那麼受製於道德要求。

諾獎委員會也明確指出,在醫學上,基於CRISPR技術,新癌症療法的臨床試驗正在進行中,人類能夠治癒遺傳性疾病的夢想“即將實現”。

“明智應用”CRISPR技術事關人類未來

兩位科學家此前已獲得許多有份量的國際學術獎項,包括2015年生命科學突破獎、2015年格魯伯遺傳學獎和2016年德國萊布尼茲獎等,也被廣泛認為將成為諾貝爾獎得主。

目前,夏蓬迪在柏林的實驗室中繼續研究CRISPR系統,並進一步完善由此產生的基因編輯技術;但她也將研究興趣放回到其它一些一直讓她感興趣的生物學謎團,例如細菌與其宿主之間的相互作用以及在遺傳和生化水平上控制這種關係的分子。

杜德納則積極參與有關如何明智地應用CRISPR的國際討論。她堅持認為,對這項技術的熱情不應使任何人對意外後果的風險視而不見,不應輕易放縱幾乎不可抗拒的改變人類胚胎或生殖系組織以預防子孫後代的誘惑。

倫理學家擔心,CRISPR技術會被過於隨意地用於消除非嚴格病理條件從而改變DNA傳給後代的狀況,這種對子孫後代的“改進”可能會引起優生噩夢。

出於這個原因,杜德納幫助帶動了科學界的一項運動,以討論和管理CRISPR技術。2015年11月,科學家舉行國際大會並製定一系列協議,宣佈暫時、自願暫停對人類的大多數潛在CRISPR實驗。

根據該協議的條款,只有在實驗的潛在利益大大超過潛在危害的情況下,才能在人類卵子上進行實驗,並且僅在不可能將其進行鑒定的人類胚胎上進行實驗。

(作者:師琰 編輯:辛靈)

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