SARS沒能逼出來的抗病毒藥物能在新冠疫情中研發成功嗎?
2021年05月28日11:38

  來源:Nature Portfolio  

  儘管研究人員再三警告,但對抗病毒大流行的備用藥物貨架上依然空空如也。這一次,製藥公司能做出正確的選擇嗎?

  2003年是新發傳染病的一個凶年。香港和荷蘭,兩種致命的流感病毒株從鳥類傳給了人類。不僅如此,一種新的冠狀病毒也開始在全球傳播,還會導致名為嚴重急性呼吸系統綜合徵(SARS)的神秘疾病。許多專家都擔心一場全球大流行近在咫尺。

  幸運的是,最可怕的情形並沒有出現。但對禽流感權威專家Robert Webster來說,這是一次險象環生的警告,告誡科學家和決策者一定要為下一次的疫情做準備。他的一個重要建議是:開發和儲備能靶向各種病原體的藥物。

  藥物研究者沒有聽他的話。SARS過去後,人們的關注也隨之蒸發了——全球為此付出了代價。“科研界當初真的應該把對抗SARS的通用抗病毒藥物開發出來,”如今是聖猶大兒童研究醫院榮休會員的Webster說,“這樣在COVID出現的時候,我們就能有一些儲備藥物了。”已知導致COVID的新冠病毒是SARS致病病毒的近親。

 插圖:David Parkins
 插圖:David Parkins

  另一則警告出現在2012年。當時,新冠病毒另一個近親導致的中東呼吸系統綜合徵(MERS)開始在幾個國家流行。這一次,可以選擇的藥物依舊屈指可數,諾華生物醫學研究所負責人Jay Bradner稱這個事實“令人遺憾”。

  “我們應該感到羞愧,”他在提到整個製藥行業時說,“我們本可以有更多準備。”

  除了最早用來治療丙肝和伊波拉的藥物瑞德西韋(remdesivir)有過一次公認的成功,市面上幾乎沒有可以對新冠病毒進行快速測試和使用的候選抗病毒藥物。研究人員因為選擇稀少而惋惜不已。“我們需要一個彈藥庫。”波士頓Dewpoint Therapeutics生物技術公司發現生物學負責人、國際抗病毒研究協會會長Kara Carter說。

  打造這個彈藥庫的新計劃已經在醞釀中。美國國立衛生研究院(NIH)正在策劃一個藥物研發項目,專門針對新冠病毒變異株和其他具有大流行潛力的病毒。一個有產業背景的新聯盟也將矛頭對準流感病毒和冠狀病毒。另外還有一些研究團隊希望對構成大流行威脅的遠源病原體開發抗病毒藥物。

  這些項目不需要從頭開始。過去一年里,圍繞新冠病毒的藥物開發已經大量湧現。但是,製藥行業在過去一向只關注少數幾種特定病毒——主要是HIV和丙肝,因此,尋找能對付已有和預想病毒的藥劑依然是個艱巨的任務。

  “要做的工作有很多。”北卡羅來納大學(UNC)病毒學家Nat Moorman說。但科研界還有別的選擇嗎?“我們不想2020年再來一遍,”Moorman說,“如果我們提前做好準備,它就不會再來一遍。”

  準備行動

  瑞德西韋的出現得益於參與抗病毒藥物研發中心(AD3C)項目研究人員的高瞻遠矚,這個受NIH資助的項目於7年前啟動,目標是在現有藥物庫中篩選出能抑製流感、冠狀病毒、α病毒(如基孔肯雅病毒)、黃病毒(如登革病毒、寨卡病毒等)的藥物。2017年,AD3C成員在動物模型中證明了瑞德西韋具有對抗冠狀病毒的潛力。與此同時,非洲兩輪伊波拉暴發期間開展的臨床試驗也證明了瑞德西韋在人體內使用的安全性。

開羅Eva Pharma Facility的實驗室技術人員正在研究瑞德西韋。來源:Amr Abdallah Dalsh/Reuters
開羅Eva Pharma Facility的實驗室技術人員正在研究瑞德西韋。來源:Amr Abdallah Dalsh/Reuters

  正因如此,當新冠疫情突如其來時,瑞德西韋立刻就能派上用場。它可以迅速對新冠病毒展開人體測試。2020年初,在一項為期三個月的大規模安慰劑對照試驗中,臨床醫生證明瑞德西韋能加快COVID-19住院患者的康復速度。可是,瑞德西韋的作用也就到此為止了。一些臨床試驗無法證實它對患者有任何好處。何況這種藥物價格高,生產難度大,而且必須在醫院裡通過靜脈注射——這些因素在大流行中都不具備優勢。

  另一個快要獲批的抗病毒藥物或能解決其中一些問題。這種藥物叫molnupiravir,是一種易於合成的口服藥物,經證明能縮短有症狀COVID-19患者的感染時長。後期的臨床試驗已經在進行中。

  這種藥物最早也是由AD3C的科學家在疫情前研究的,這些科學家還選定了對α病毒和黃病毒有用的先導化合物。AD3C項目負責人、阿拉巴馬大學兒科傳染病專家Richard Whitley說,所有這些候選藥物的作用機製都是冒充基本的遺傳單元,搞亂病毒複製自身基因組的能力。這些病毒本來要在複製過程中插入正確的RNA堿基,但現在,病毒聚合酶會被誘騙與這些藥物的衍生物相結合。不過,人體聚合酶是不會上當的,所以只有病毒才會受到影響。(類似藥物也被用來治療乙肝、HIV等其他多個病毒。)

  這類藥物名為核苷類似物(nucleoside analogue),由於病毒發現遺傳錯誤的能力通常很差,因此這些藥物往往對不同的病毒家族有效。直接與酶結合併阻斷其功能的抗病毒藥物——也就是絕大多數抗病毒藥物——一般沒有這麼廣的活性。原則上,研究人員可以通過靶向目的蛋白最保守的區域,設計出對多種病毒皆有效的藥物,香港大學新發傳染病研究員陳福和說。但他也表示,“傳統上一直是‘一個病毒一個藥’的方法。”

  在研製HIV或丙肝新藥時,這個理念特別奏效。“但事實證明,在快速應對流行病或大流行時,這種方法的效率很低。”陳福和說。

  狡猾的目標

  從很多方面來說,現有抗病毒藥物的活性範圍之所以很窄,還要歸結到病毒本身的屬性。其他類型的病原體——無論是細菌、真菌還是寄生蟲——都能更好地被遏製,因為它們的細胞特性提供了一大把可供藥物活性作用的靶標。比如青黴素就能抑製細胞壁的合成;或是唑類抗真菌藥物可以破壞細胞膜。

  而病毒的基因組很緊湊,缺少細胞解剖學結構,能供藥物作用的靶標就不那麼多了。再加上病毒的複製速度很快——拿新冠病毒來說,每位感染者每天能產生超過100萬個病毒顆粒——以及與生俱來的遺傳突變能力,也就難怪大部分現有的抗病毒藥物都對COVID-19“束手無策”了。

  病毒還具有可塑性,舉例而言,就是對皰疹有活性的藥物無法對抗冠狀病毒。因此,美國哥倫比亞大學歐文醫學中心的生物工程師、抗病毒藥物研究員Alejandro Chavez很懷疑人們是否能找到“基本上能抑製一切的神奇抑製劑”。

  他說:“我們更有希望發現的是能作用於整個病毒家族的抑製劑,前提是運氣足夠好。”最好的情況下,我們能得到一種泛冠狀病毒抑製劑。但一個更合理的目標可能是對一類冠狀病毒開發出一種有效藥物,比如用一種藥對付人類會感染但不致命的α冠狀病毒屬;再用另一種藥對付β冠狀病毒屬——導致SARS、MERS、COVID-19的病毒都屬於β冠狀病毒屬。

  一旦鑒定出病毒譜系後,“之後的藥物發現原理都是相同的”,位於比利時的強生全球公共衛生部門新發病原體主管Marnix Van Loock說。他解釋道,研究人員要在近緣病毒間保守的、同時能被用來設計活性分子的必需酶的表面發現“可被藥物靶向的區域”。

  也就是說,這種藥物靶向的是病毒本身。另一種方法是干預各種病毒搶來為己所用的人體通路。比如Jeffrey Glenn就在開發一款阻斷一種調節脂肪酶的藥物,許多病毒都使用這種酶來入侵細胞和複製。通過抑製這種酶,“你切斷了病毒獲得其依賴的宿主功能的途徑。”斯坦福大學醫學院胃腸病學家和分子病毒學家Glenn說。

  另一個宿主導向(host-directed)的抗病毒策略來自Glenn之前的兩名學生:新加坡南洋理工大學的材料科學家Nam-Joon Cho以及韓國成均館大學的化學工程師Joshua Jackman。他們開發了一種小的多肽藥物,這種藥物能在包膜病毒周圍的脂質包裹體上鑿孔。這些脂質來自人體細胞的膜表面。但這種多肽藥物只能穿透包裹病毒而不是細胞的脂質,這是因為膜結構大小以及膜摺疊的程度都有差異(見“消滅病毒的多種途徑”)。

 來源:Nik Spencer/Nature
 來源:Nik Spencer/Nature

  Cho稱脂質包膜是所有包膜病毒的“公分母”——這類病毒包括黃病毒、α病毒、冠狀病毒、絲狀病毒、反轉錄病毒等等。沒有其他哪種特徵為這些形形色色的病毒所共有,這也是為何Cho認為靶向宿主的抗病毒藥物在疫情防範方面或許更具潛力。

  相比病毒本身,人體生物學過程提供了更多藥物可作用的潛在靶標。此外,病毒不太會對靶向宿主的抗病毒藥物產生抵抗力。比如,一個病毒蛋白可能只要一到兩個突變就能讓藥物無法結合,而靶向宿主的藥物或能迫使病毒使用完全不同的細胞過程。

  一些研究人員擔心干預人體分子通路會帶來非預期的副作用,但斯坦福大學病毒學家、傳染病專家Shirit Einav認為,這些關於毒副反應的擔憂是過慮了。“我們治療其他疾病的方式都是靶向宿主功能,”她說,而且製藥公司成功找到了人群可以耐受的分子和劑量。既然如此,抗病毒藥物為何會與眾不同呢?她還說,“治療急性傳染只需要幾天的療程”,而不是像慢性病那樣需要幾個月或幾年,“這也能幫助降低毒副反應”。

  準備工作

  將宿主靶向藥物與病毒靶向(direct-acting)藥物聯合使用,或是應對未來病毒威脅最保險的做法。但是,無論研究人員追求的是那種策略,專家一致認為,任何為大流行準備的藥物,至少要在動物模型中進行充分測試,並在健康人類誌願者中開展一定的試驗。“如果哪天大流行再次暴發,我們就能快速給患者使用最佳劑量。”南非開普敦大學藥物發現與研發中心主任、化學家Kelly Chibale說。

  最終目標是在其他快速響應醫學手段還沒有的情況下——如疫苗或抗體療法,在關鍵窗口批準這種藥物並用起來。

  2003年SARS出現後,藥物研發機構曾開展過這類工作,如輝瑞在加州的La Jolla實驗室就設計了一種分子,這種分子能抑製對冠狀病毒複製非常關鍵的一種蛋白——主要蛋白酶(Mpro),這種酶會將較長的病毒蛋白切割成功能性單元。

  在六個月的時間里,“我們開展了強度很大的工作。”領導輝瑞SARS項目的化學家Rob Kania說。但那次疫情很快被撲滅了。2004年最後幾例SARS病例消失後,輝瑞等研發SARS藥物的公司紛紛中止了這些項目。這些藥物在當時沒有市場了。UNC的病毒學家Timothy Sheahan曾在製藥公司工作,他指出:“你很難說服製藥公司對著不存在的東西開發藥物。”

  Kania團隊從沒有機會對其主要候選藥物進行臨床使用的全面優化,更不要說在小鼠或人體內進行測試了。正因為此,當新冠病毒出現後,基因組分析顯示它的Mpro蛋白與最初的SARS病原體的Mpro幾乎一模一樣時,化學優化上仍有很多工作要做。當這個藥物在改良後終於可以用於人體測試時,第一波疫情已經過去了,在全球造成了近100萬例死亡。

  這個藥物名為PF-07304814,去年9月作為一種靜脈注射藥物開始了臨床試驗。雖然這個研究本可以更進一步,但至少輝瑞不需要從頭再來,輝瑞藥物設計部主管Charlotte Allerton說。雖然其他製藥公司也嚐試阻斷相同的靶點,但輝瑞是迄今唯一一家在人體測試過實驗性Mpro抑製劑的製藥公司——確切地說,輝瑞有兩款抑製劑。除了這個調整了配方的SARS藥物,上上個月,輝瑞的另一種口服候選藥物PF-07321332也進入了臨床試驗。

  “前期積累讓我們能夠快速行動,我感到高興嗎?是的,”Allerton說,“我希望我們當初做得更多,從而能把藥物更快推出市場嗎?絕對的。”

  敲響警鍾

  而那些沒有開展前期工作的公司現在發誓再也不會“兩手空空”了。這次的疫情是“一次警鍾”,瑞士製藥公司羅氏的傳染病全球主管John Young說。“下一次疫情的出現只是時間問題,”他說,“我們作為一個產業需要準備好。”

  為此,去年有20多家生命科學公司和風險投資公司加入了新冠研發聯盟(COVID R&D Alliance),攜手應對新冠病毒。該聯盟現在發起了一個子項目,專門開發作用於冠狀病毒和流感病毒的廣譜抗病毒藥物。美國安進研發策略與運營主管Elliott Levy是該項目的牽頭人,他說聯盟計劃讓約25個抗病毒候選藥物進入初步的人體研究,為迎接下一次致命病毒的襲擊搭建好平行檢驗所需的臨床試驗基礎設施。

  美國政府也有同樣的目標。對付冠狀病毒的抗病毒藥物現在是“第一要務”,NIH院長Francis Collins說。但他也告訴《自然》,如果有經費的話,相關計劃肯定也會考慮其他病毒家族。”

  其他研究來自耗資7580萬歐元(約合9010萬美元)、耗時五年的冠狀病毒歐洲加速研發項目(Corona Accelerated R&D in Europe)。該項目致力於尋找當前新冠疫情和未來冠狀病毒暴發的治療藥物。Moorman和其他UNC的研究人員也希望通過他們的快速抗病毒藥物開發計劃(Rapidly Emerging Antiviral Drug Development Initiative),能從政府、產業贊助者、基金會這裏籌集到5億美元,用來開發靶向病毒的廣譜抗病毒藥物。

  與此同時,一些大型藥企也在加大內部投入。比如諾華就在優化一種作用於Mpro酶的泛冠狀病毒抑製劑。諾華化學生物學與藥物主管John Tallarico認為,公司距離人體臨床測試至少還有一年的時間,而屆時新冠疫情很有可能已經得到了控制。儘管如此,他說諾華還是決定推進這個項目。

  但Levy說,“整個行業當前的投入水平與潛在的病毒風險是不成正比的”,這也是為何他希望能從製藥公司這裏籌集10億美元,供新冠研發聯盟建立防範大流行的衍生公司。他說,多餘經費可能來自非營利機構和別的利益相關方。

  馬薩諸塞州武田製藥研發總裁Andy Plump也是該聯盟的領導者之一,他對該項目的成功很有信心。他說:“眼下,這背後集聚了很大的能量,因為新冠病毒就在我們身邊。”但他不希望人們還會像上次SARS和MERS那樣‘好了傷疤忘了疼’。“我們現在就要一步到位。”

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