專訪清華大學張林琦:新冠抗體藥與疫苗互補,變異是研發難題

2021年07月07日17:55

原標題:專訪清華大學張林琦:新冠抗體藥與疫苗互補,變異是研發難題

清華大學醫學院張林琦教授。清華大學新聞網圖
清華大學醫學院張林琦教授。清華大學新聞網圖

自2020年初開始的新冠肺炎疫情至今未在全球結束,不斷出現的新冠病毒變異株更引發了廣泛的關注和擔憂,尤其是最初在印度發現的“德爾塔”變異株,近期持續在全球範圍內擴散。

面對狡猾的新冠病毒,除了全面推動新冠疫苗的接種率,新冠抗體治療藥物的開發也備受關注。投身相關研發的企業不乏禮來、阿斯利康、再生元等全球知名製藥公司,國內的君實生物、複宏漢霖、騰盛華創、綠葉製藥、濟民可信等也在該領域不斷推動相關研究。

都在打疫苗,新冠中和抗體藥物有哪些意義?面對變異株,中和抗體藥物研發麵臨哪些挑戰?中和抗體療法國內外研究還有哪些差距?對於未來新冠中和抗體藥物商業化有哪些期待?

從2020年初開始,清華大學醫學院張林琦教授就著手新冠病毒相關研究,其中也包括開發新冠中和抗體。近期,澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者專訪了張林琦,他從一名研究人員的視角回答了上述問題。

新冠抗體療法與疫苗是互相補充的關係

新冠疫情讓人們對疫苗的認知得到巨大提升,在全民“一起苗苗苗”的呼籲中,接種新冠疫苗預防新冠肺炎成為常識。在預防接種的大背景下,中和抗體藥物還有哪些意義?

“新冠疫苗和抗體療法是相互支援,相互協調的補充。”張林琦向澎湃新聞記者表示,疫苗主要通過誘導體內產生抗體和其他反應以達到預防病毒感染的目標,“這個過程需要一定的時間,保護性不一定能夠達到100%,保護時間的長短還有待評估”,這時候就可以發揮中和抗體治療和緊急預防的強大作用。

所謂中和抗體,目前大多是從新冠康復患者體內篩選出來,不同的新冠病毒的中和抗體有不同的作用機製,目前全球比較常見中和抗體識別的抗原表位是針對病毒S蛋白的RBD區域(Receptor-binding domain,受體結合結構域),抗體與該區域結合後能阻止病毒與人細胞表面的ACE2受體結合,從而阻斷病毒感染細胞。

張林琦介紹,如果挑選的中和抗體是高效的廣譜的,那麼發揮的效果將非常迅速,其背後受益人群包括多種臨床症狀的新冠感染者,特別是輕中症患者和輕症有可能發展到重症的患者,以及有感染新冠肺炎可能性的高危人群等。

值得注意的是,雖然針對新冠病毒的中和抗體被看作是治療藥物,但實際上,其在預防方面也有一定潛力。

今年4月,美國再生元公司曾發佈一項三期臨床試驗結果,顯示該藥物在出現家族傳染病例的情況下,能夠有效降低無症狀感染者出現有症狀感染的風險,並能有效縮短感染後恢復所需時間。基於這項研究,再生元當時稱,將向美國食品藥品監督管理局(FDA)申請擴大該藥的緊急使用授權範圍至預防使用階段。

對於中和抗體藥物的預防作用,張林琦表示,這不僅僅是一個概念,在抗愛滋病毒感染等方面都證明了長期服用抗病毒藥物還有很強的預防作用。

張林琦進一步說道,隨著生物科技的發展,修飾過的抗體在體內存活的時間遠遠超越自然存活期,“某些中和抗體在體內的半衰期可以從幾週延長至幾個月,面對高危人群,使用中和抗體後的幾個月期間就提供了很好的保護作用,某種意義上,可以說這種抗體發揮了主動免疫的作用”。

應對病毒變異需要更高效、更廣譜的中和抗體

“突變株對目前抗體治療以及疫苗保護構成嚴峻挑戰。”近期,張林琦教授作為通訊作者之一發表在《免疫學》(Immunity)雜誌的一篇文章提到這樣一個觀點。

在此次專訪中,張林琦教授進一步解釋,新冠病毒變異株對於新冠中和抗體療法的挑戰主要體現在一些獲得緊急使用授權的中和抗體藥物失活。

今年4月,美國禮來公司向美國FDA申請撤銷bamlanivimab(LY-CoV555) 單一抗體療法的緊急使用授權,原因就是治療新冠變異病毒有效率不足。

對於上述撤回措施,張林琦教授認為,這是負責任的表現,抗體藥物目前被視為是新冠病毒治療的唯一特效藥物,“如果病毒上抗體的識別位點發生突變,這個中和抗體就不工作了”。

“不可能永遠去追逐這種變異,要超越病毒變異。”張林琦教授表示,在目前還無法預測病毒變異情況的前提下,下一階段的研發將需要更高效、更廣譜的中和抗體,以不變應萬變。另外,還要加強新冠中和抗體藥物的組合療法,既抗體雞尾酒療法,通過多靶點抑製,降低單個中和抗體在應對病毒變異株方面帶來的挑戰。

對於為什麼不同的中和抗體對變異病毒有不同的表現,張林琦教授解釋道,主要是每個中和抗體識別病毒的位點不一樣,“如果病毒上的抗體識別位點正好發生變化,抗體就無法識別病毒,失去阻止病毒感染細胞的能力,失去預期功效,這背後有一定的偶然因素,也與中和抗體的設計、評估方法有關。

“如果在最初篩選抗體時,把病毒潛在變異考慮進去,那麼篩選出的抗體就可能是更加通用型的抗體,是抗病毒活性比較強的抗體。”張林琦教授強調,希望將來病毒變異的步伐慢一些,別讓這麼多抗體很快失去活性,也希望抗體治療這一關不會被病毒變異衝破。

中和抗體藥物為什麼多採用注射方式?

目前國內尚沒有獲批的新冠中和抗體藥物,從美國獲批的禮來、再生元等公司的新冠中和抗體藥物都是在醫院環境下注射使用。某種程度上,這限製了該類藥物的使用場景。

張林琦教授表示,中和抗體藥物現在大都是採用注射方式,這也是最有效發揮其藥效的方式,馬上發揮其抗病毒作用。未來不排除其他方式,比如鼻噴,尤其是針對病毒引起得呼吸道疾病,如果有些抗體藥物能夠阻斷病毒進入呼吸道,也可以通過鼻腔給藥方式實現目的,但“這些方式比起靜脈注射或皮下注射,還有很長的路需要探索,現在只能把最安全最有效的給藥途徑發揮到極致,再去探索其它劑型和給藥方式。”

張林琦教授進一步表示,中和抗體藥物較少看到其他劑型,一方面是其他劑型發揮功效的不確定性更高,另一方面是從以往抗體藥物使用情況來看,絕大多數都是通過靜脈注射或皮下注射來實現的,其他劑型還需要更多的探索和經驗積累。

新冠中和抗體藥物商業化依賴多方面努力

新冠中和抗體藥物是對抗新冠病毒的有力武器,隨著更多藥物獲批緊急使用或者在臨床研究階段取得進展,其商業化進程也備受關注。

張林琦在採訪中透露,其參與的新冠中和抗體BRII-196和BRII-198聯合療法正在美國、加拿大、南非、阿根廷、巴西、印度等國家開展研究,“期望BRII-196和BRII-198在國際三期臨床展示最好的效果。”

有觀點認為,由於抗體是蛋白類藥物,其大規模生產、運輸以及儲存等成本都比較高,進而也會影響價格。

站在一名研發人員的角度,張林琦表示,很期待藥物未來的商業化,否則就失去了原創或高科技產品的真正意義,這背後更多需要依賴企業、藥品監管部門等多方面的努力。

國內外中和抗體研究水平存在一定差距

很長一段時間在創新藥物研發方面,中國都是一個追隨者的角色,隨著國內生物醫藥行業的快速發展,其中的距離不斷在縮小。

“可以看到抗體藥物研發領域的進步與其他藥物研髮狀況是基本一致的。”對於當前新冠中和抗體療法的研究水平,張林琦教授表示,雖然我們在基礎研究和工業化程度、產業化程度等方面都起步較晚,但我們在各個方面都加快了步伐,特別是在臨床研究和國際化程度方面我們在不斷提高。

張林琦教授認為,在抗體藥物研發領域要趕超發達國家,我們需要在基礎、轉化、臨床研究、產業化進程和國家激勵政策等多方面繼續優化和提高,才有可能根本打通從基礎研究到臨床應用的渠道,將最優質和最高效的抗體藥物,以最快的速度為最廣泛的人民大眾服務。

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