今日《自然》:“排毒”不當催人老,德國科學家怎麼說?

2021年07月29日10:53

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  每個人都希望自己能活得健康長壽,但隨著年齡增長,我們總會覺得自己的體力和智力逐漸開始力不從心。佛教的“八苦”中,老、病、死就獨占其三,可見數千年來人類對衰老的恐懼已是根深蒂固。

  最近,一群來自德國的科學家用分子生物學的方法,對衰老有了更清晰的認知。他們發現衰老會讓細胞的“排毒”能力下降,讓身體無法清除有害的蛋白,讓它們在細胞里不斷積累。如果能減少這些蛋白的積累,就可以延長壽命!

  這項研究今日在線發表在頂尖學術期刊《自然》上。《自然》同期還刊發專文,特意介紹這項亮點工作。

  時間先回到2004年。當年的諾貝爾化學獎頒發給了三位科學家,表彰他們發現了“泛素介導的蛋白降解系統”。這個系統聽起來複雜,理解起來不難,就是細胞會給不要的蛋白質打上“泛素”標籤,然後送去降解,就像是垃圾回收一樣。

  圖片來源:The Nobel Prize in Chemistry 2004。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Tue。 27 Jul 2021。

  這種類似於細胞“排毒”的機製,對維持細胞的穩態至關重要。

  而另一方面,如果細胞出現各種問題,本身就容易驅動衰老。那麼細胞“排毒”與細胞衰老之間,有沒有什麼關聯呢?

  科學家們使用質譜分析的方法,測量了不同年齡的線蟲(一種生物學研究中常用的動物)體內的蛋白水平。研究果然發現,與年輕線蟲相比,年長線蟲體內的泛素化水平,表明它們的細胞降解垃圾蛋白的效率大不如前。

  於是,垃圾蛋白就不斷在細胞里積累,引起各種問題。

  過去人們發現,使用飲食限製,或是抑製胰島素信號通路等方式,可以延長線蟲的壽命。有意思的是,在這些線蟲體內,泛素化的水平不降反升,表明這一細胞的“排毒”機製維持活躍,確實和長壽有所關聯。

  那為什麼年齡一大,線蟲的蛋白泛素化水平就會下降呢?研究人員們發現,居然是因為細胞里有一些酶在“開倒車”!正常情況下,細胞會在不需要的蛋白上面加上泛素,送去降解。但這些酶能把加上去的泛素再給“扯下來”,讓細胞無法高效清理垃圾。

  與這個發現一致,倘若使用抑製這種酶的藥物,就足以逆轉這一現象。當年老線蟲體內的蛋白降解效率恢復到年輕的水平,它們的壽命也得到了延長!

  這本來已經是個很重要的發現了,但科學家們並沒有就此停下腳步。這套蛋白降解系統作用的範圍非常廣,光知道細胞“排毒”與長壽有關還不夠,他們還想知道細胞排的“哪些毒”與衰老有關。

  為此,他們設計了一個巧妙的實驗:先看看哪些蛋白在老年線蟲的體內會出現泛素化水平下降,再看看哪些蛋白在蛋白降解系統發生突變的年輕線蟲體內發生積累。最終,六種蛋白在這個交叉篩選中脫穎而出,研究人員們認為它們要負起線蟲衰老的責任。

  果不其然,即便老年線蟲體內的降解能力有所下降,如果降低這幾個蛋白的水平,不讓它們在細胞里積累,果然讓線蟲的壽命得到延長,證明了它們與長壽的關係。

  值得一提的是,其中一些蛋白的水平被降低後,線蟲的壽命延長了21%!

  在這六個蛋白里,IFB-2與EPS-8蛋白的水平下降之後,延壽效果最為明顯,因此它們也得到了科學家的特別關照。研究表明,這兩個蛋白都和細胞骨架有關。如果它們過度積累,就會影響到腸道與肌肉,破壞它們的完整性——這正是線蟲年老時出現的典型現象。

  《自然》的專文評述指出,本研究指出了未來幾條通往長壽的道路——其一是抑製相關蛋白的水平。當它們不再在年老動物體內積累,就可能延長壽命;其二是考慮使用抑製“去泛素化”的酶,讓老年動物也依舊保持高效的蛋白降解水平。如果這一發現能在更高級的動物,乃至人體內得到驗證,無疑將有巨大的應用前景。

  參考資料:

  [1] Koyuncu, S。, Loureiro, R。, Lee, H.J。 et al。 Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C。 elegans。 Nature (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z

  [2] Protein pile-up plays havoc in ageing nematode worms, Retrieved July 28, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-02009-4

  [3] Ubiquitin-mediated proteolysis, Retrieved July 28, 2021, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2004.pdf

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