他們用一頁論文拿到諾獎,只因看到一張照片

2021年09月01日11:10

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  編者按

  還有一個多月,萬眾矚目的諾貝爾獎就將揭曉今年各個獎項的得主。與往年一樣,藥明康德內容團隊也將第一時間為讀者朋友們報導諾獎的進展。在這個9月,讓我們一道回顧曾斬獲諾獎的重要發現。這些科學上的突破,徹底改變了我們對自然的認知。

  1953年2月的一個深夜,生物物理學家Francis Crick回到家中後,興奮地告訴妻子,“我們好像有了一個重大發現!”但即使是在學術上頗有成就的科學家,可能也不會得到家人多大的“重視”。

  據Crick回憶道,妻子在很多年後告訴自己,那天說的話她一個字都不相信。她覺得Crick“總是回到家說出類似的話,所以這一次自然也根本不會放在心上。”但她不知道的是,這次Crick口中的重大發現並不是誇大其詞,這一發現在短短數年後就讓他與合作者獲得了1962年的諾貝爾生理學或醫學獎,因為他與分子生物學家James Watson以及生物物理學家Maurice Wilkins找到了生命的秘密——DNA的結構模型。

  ▲三名科學家共享了1962年的諾貝爾生理學或醫學獎(圖片來源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Mon。 30 Aug 2021。 )

  基因的秘密

  在DNA結構尚未被揭示之際,遺傳學家已經發現一些小的遺傳單位或信息能夠決定生物的性狀。在上世紀50年代之前,DNA研究領域的科學家都用“基因”一詞來描述這一奇特的分子。但沒有人知道基因的外觀、結構、化學性質,以及它們是如何能以極低的錯誤率進行複製的。

  1944年,Oswald Avery通過肺炎球菌實驗提出DNA是攜帶遺傳信息的載體,但是這一結論在當時並不為大多數科學家所接受,科學界仍然普遍認為DNA太過於普通和簡單,不足以為複雜的生命體儲存遺傳信息。而這些爭論不休的原因之一,便是沒有人知道DNA究竟具有怎樣的結構,更不要談它與蛋白質的關繫了。

  儘管Crick和Watson研究的方向分別是X射線晶體學和病毒和細菌遺傳學,但他們不約而同地確定分子生物學急需解決的核心問題,便是“基因”的三維結構。1951年的夏天,兩人在劍橋大學相遇,拉開了揭秘DNA結構的序幕。由於他們並沒有開展過DNA實驗,在之後的18個月中,他們搜尋和整理了其他研究者的大量結果。

  在當時,其實已經有許多研究者獨立地發現了DNA的一些基本信息,比如化學家Alexander Todd確定DNA的骨架是由重複的磷酸和脫氧核糖組成的;而生物化學家Erwin Chargaff則確定了DNA的四種堿基類型和比例問題,例如不同生物體的堿基比例不一,但A和T堿基、C和G堿基的數量總是一致。

  照片“51”

  有了這些零散的信息,如何把它們拚湊到一起成了他們最大的難題。恰逢其時,一直研究蛋白質結構的Linus Pauling有了一個關鍵發現,他找到了蛋白質中一個非常基礎的結構——α螺旋。Pauling的發現直接啟發了兩人,他們推測DNA同樣可能也具有螺旋結構。

  實際上,Pauling不僅提供了思路,他也一直是兩人的競爭對手,兩個實驗組幾乎是在平行地解析DNA的可能螺旋結構。1953年,也就是Crick和Watson提出雙螺旋結構模型的那一年,Pauling也發表了自己預測的DNA螺旋結構,但遺憾的是,他構建出的是一個三鏈螺旋結構,與實際結構並不相符。

  Crick和Watson是幸運的,在他們找到正確答案之前,也曾提出過三鏈螺旋結構。但與Pauling不同,他們得到了一張無比珍貴的照片,即照片“51”。

  照片的主人是1951年加入倫敦大學學院Rosalind Franklin,她最早在上世紀40年代就開始研究煤炭的特性,並隨後在《自然》上發表了論文,解釋了碳的電子是如何影響其散射X射線的。Franklin之後的研究興趣轉向了病毒,並利用她擅長的X射線衍射成像技術,開始探索菸草花葉病毒的RNA結構。這種方法其實並不複雜,一些生物分子,包括DNA在內都能夠在特定條件下形成晶體,而使用X射線照射時,射線會產生特殊的圖像。通過觀測圖像,研究者就能大體推測晶體的結構。

  ▲Rosalind Franklin在解析DNA結構的過程中做出了不可磨滅的貢獻(圖片來源:MRC Laboratory of Molecular Biology, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons)

  而得益於之前在X射線領域的豐富經驗,她在探索DNA結構時,很快找到了最佳呈現DNA的方法。大約花了1年時間,Franklin改進了成像步驟中的條件,並利用更加高效的方法降低了X射線散射率,成功地捕捉到了DNA的X射線衍射圖,也就是照片“51”。

  ▲照片51是解析DNA雙螺旋結構的關鍵(圖片來源:MagentaGreen, CC BY-SA 2.0 , via Wikimedia Commons)

  Franklin自身具備著很強的科學資源保護意識,她最初並沒有同意Crick和Watson查看照片“51”的請求。不過,她的同事,同樣對DNA方向X射線晶體學頗有研究的Wilkins悄悄將照片51和Franklin的數據一併交給了兩人。而正是這一舉動,讓Crick和Watson肯定了他們的推測,照片中那個模糊的X結構,讓他們確定了DNA應該是雙螺旋,而不是三螺旋結構。

  一頁論文的誕生

  有了螺旋骨架,剩下的就是如何將積木一個個搭上去了。這一次,他們再次獲得了一條重要信息,從美國來訪的物理化學家Jerry Donohue在研究期間與兩人共用了一個辦公室,在交談中,Donohue告訴他們,螺旋積木中的胸腺嘧啶與鳥嘌呤信息有誤,當時化學書上給出這兩個分子的化學結構式是錯誤的,這也是為什麼他們的模型總是會搭配不完美的原因。而後,通過調整模型上兩個堿基各個原子的位置,兩人終於集齊了螺旋上所有的正確配件。

  ▲Crick和Watson當年繪製的DNA結構(圖片來源:See page for author, CC BY 4.0 , via Wikimedia Commons)

  而在組裝過程中,Watson靈光一現,當A和T相連,G和C相連,那麼兩兩配對時,它們之間就能夠通過氫鍵連接起來。並且這種連接方式,可以與Chargaff法則對應起來,即A和T數量相等,G和C數量相等。通過這種搭建方式,堿基可以牢固地固定在雙螺旋鏈上,並且圍繞一根軸旋轉,這種結構與照片“51”反映的結果也相符。

  於是,螺旋的外觀和上面的分子組成逐漸變得清晰。最終,1953年4月25日,描述這一雙螺旋結構的論文在《自然》上發表。儘管這篇論文只有一頁,但它已經足夠改變後面幾十年的生物學發展進程。其中他們在論文中指出,最新穎和值得關注的點就是A-T和C-G的堿基搭配原則。

  有了這一原則,生物學家只需知道一條鏈的堿基順序,就能推測出另一條鏈的組成,DNA的複製過程也變得豁然開朗。緊接著在當年5月末,他們將基因複製的想法再次發到了《自然》上。到上世紀50年代末,DNA結構和複製理論已經能與蛋白質合成聯繫起來,分子生物學迎來了發展的黃金時代。

  正是因為這一發現的顛覆性,Crick,Watson以及Wilkins三人在1962年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。遺憾的是,Franklin於1958年因癌症去世,沒能等到諾貝爾獎的頒布。

  但諾獎委員會在介紹中,著重地提到了Franklin的貢獻。他們認為,那張經典的照片“51”,成為了Crick和Watson解開DNA秘密的關鍵鑰匙。這也是科學界對於這位傑出女性科學家工作的認可與紀念。

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  參考資料:

  [1] The Discovery of the Double Helix, 1951-1953, Retrieved August 31st, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/doublehelix

  [2] The discovery of the molecular structure of DNA - the double helix, Retrieved August 31, 2021, from https://educationalgames.nobelprize.org/educational/medicine/dna_double_helix/readmore.html

  [3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962, from : The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Mon。 30 Aug 2021。

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