每天都有幾千個細胞在突變,它們為什麼沒有引起癌症?

2021年09月03日09:10

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  就在此時此刻,我們的身體里有好幾千個細胞正在發生突變。理論上說,這些DNA上的錯誤都可能導致癌症,但為什麼我們很多人現在都活得好好的,身上一點癌症的跡象都沒有?

  傳統觀點認為,這是因為突變積累的數量還不夠多。一個突變可能不是問題,但一旦突變多了,量變引起質變,癌症就會接踵而來。這一觀點雖然容易理解,卻並不總是正確。比如科學家們就曾找到一些同樣的突變,有時會導致癌症,有時並不會。

  今日,頂尖學術期刊《科學》發表的一篇論文,為我們提供了關於癌症的最新洞見!科學家們指出,一個細胞是否會癌變,不光要看它攜帶的基因突變,還需要這些細胞恰好處在某些特定的發育階段,恰好啟動了某些特殊的基因。所謂天時地利,缺一不可。

  這一研究起源於通訊作者Richard White教授在博後期間的科研經曆。當時他正在研究斑馬魚中的黑色素瘤,發現其中有些細胞的基因表達情況更像是胚胎細胞,而另一些細胞則像是成熟的黑色素細胞。“為什麼這些基因被開啟了?它們對黑色素瘤的發育又有什麼重要影響?” White教授問道。

  為了回答這個問題,研究人員們使用基因編輯技術,對斑馬魚的BRAF基因進行了突變——這正是黑色素瘤中最為常見的基因突變之一,約一半的黑色素瘤中能找到BRAF基因突變。

  但他們還做了一個精妙的設計:他們選擇了黑色素細胞的三個發育階段,可以近似理解為早期、中期和成熟期。幾個月後,他們發現只有早期和中期黑色素細胞里的BRAF基因突變會導致黑色素瘤,而在成熟期的黑色素細胞里,BRAF突變只會產生痣。

  隨後,研究人員們在人類細胞系以及小鼠中重複了這一實驗,得到了同樣的結論——只有在發育的早期和中期,BRAF基因才會引起黑色素細胞的癌變。

  這是為什麼呢?研究人員們進一步分析了黑色素細胞的不同發育階段中,有哪些基因得到了激活。通過比對斑馬魚與人類的黑色素瘤,研究人員找到了一個關鍵——ATAD2基因。它只在早期和中期的黑色素細胞中被激活。

  從功能上看,ATAD2蛋白是一個染色質修飾因子,它能結合在基因附近,促使這些基因表達。研究人員指出,ATAD2會在表觀遺傳學上“重啟”一些只有在胚胎發育階段才會表達的基因。換句話說,ATAD2是黑色素瘤展現出胚胎細胞特性的關鍵,而這些特性會被BRAF基因突變所利用,導致黑色素瘤。

  此後的研究證實了這一點。研究人員們發現如果ATAD2失去作用,那麼黑色素細胞也不會發生癌變。相反,即便黑色素細胞已經發育成熟,此時引入ATAD2,也會引起癌變。這些結果清晰地表明ATAD2提供了癌變的環境。人類數據也表明,ATAD2水平較高的患者,他們的預後要更為糟糕。

  “幾十年來的標準看法認為癌症發生需要兩類DNA突變,一類是致癌基因的激活,一類是抑癌基因的失活,”White教授說道,“一旦出現這兩大現象,就會出現癌症。現在我們給這一模型加入了新一層要素——致癌能力。”

  打個比方,如果說DNA突變是火柴,癌症是大火,那麼能否引發癌症,還要看所處的環境是乾燥的柴火,還是潮濕的柴火。柴火的乾燥程度,就是細胞的致癌能力。當乾柴遇到烈火,就會一發不可收拾。

  參考資料:

  [1] Arianna Baggiolini et al。, (2021), Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma, Science, DOI: 10.1126/science.abc1048

  [2] Why are only some cells ‘competent’ to form cancer? MSK scientists say context is key, Retrieved September 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926714

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