挑戰諾獎理論?今日《自然》提出大範圍DNA修復新理論

2022年03月31日10:00

  2015年,諾貝爾化學獎授予了在“DNA修復機制”領域做出卓越貢獻的三位科學家。作為遺傳信息的基礎,DNA分子需要保持結構完整,才能讓生命存活和延續。但DNA分子很容易因為細胞代謝、紫外線輻射、有毒性的活性分子等多種因素遭到破壞,導致有害的突變或是細胞死亡。

  因此,DNA修復機制至關重要。這套分子機制持續不斷地監測著基因組,快速發現並修復受損的DNA區域,從而保證我們好好活下去。三位諾獎得主以及很多科學家的研究工作,揭示了幾種修復DNA損傷的機制,包括堿基切除修復、核苷酸切除修復、堿基錯配修復。

  “轉錄偶聯修復”(transcription-coupled repair,TCR)是核苷酸切除修復(NER)的一種方式,也就是切除受損的DNA區域,換上正確副本。轉錄偶聯修復,顧名思義依賴於轉錄過程,也就是RNA聚合酶沿著DNA鏈移動,讀取DNA密碼,然後轉錄成RNA分子,指導後續的蛋白質構建。

  過去的研究普遍認為,轉錄偶聯修復相對次要,沒有對修復做出太大貢獻,因為該過程只發生在高度轉錄的DNA區域。相比之下,另一種不依賴轉錄過程的“全基因組核苷酸切除”方式,負責掃瞄和修復DNA的大部分區域,被認為是核苷酸切除修復的“主力”。

  然而,頂尖學術期刊《自然》最新上線的一篇論文中,紐約大學Evgeny Nudler教授和中科院分子植物科學卓越創新中心張餘教授合作的研究團隊指出,轉錄偶聯修復的重要性一直以來被大大低估,其具體機制也與過去的推斷並不一樣。Nudler教授說:“根據我們的發現,DNA修復領域的一些基本理論需要重新思考。”

  這項研究發現,核苷酸切除修復絕大多數時候與RNA聚合酶偶聯,而RNA聚合酶則可以對細菌的整個基因組進行掃瞄查找損傷。而且,這一過程獨立於Mfd蛋白——在諾獎得主過去的工作中,Mfd蛋白被認為是介導大腸杆菌轉錄偶聯修復的關鍵蛋白。

  之所以得出這一顛覆性的結果,得益於技術突破,研究人員可以在活的大腸杆菌細胞中觀察轉錄偶聯修復的過程,而過去的實驗方法通常只能在細胞外試圖重構複雜的蛋白質相互作用,無法完全重現細菌細胞中核苷酸切除修復是如何發生的。

  研究人員採用的前沿技術稱為交聯質譜(crosslinking mass spectrometry),利用交聯劑將蛋白質復合體中空間距離足夠接近的兩個氨基酸通過共價鍵連接起來,同時還結合結構、生化和遺傳方法,首次確定了轉錄偶聯修復復合物(TCRC)組裝時的相互作用表面,並最終確定活細胞內核苷酸酸切除修復的實際事件序列。

  研究得出的新模型表明,RNA聚合酶是核苷酸切除修復復合物的組裝支架,也是在整個基因組中讀取DNA損傷的主要傳感器。結果顯示,核苷酸切除修復主要的兩種酶UvrA和UvrD不能自行定位大多數DNA病變,而是通過與RNA聚合酶持續關聯,進行監測和修復啟動。

  “在這項研究中我們描述的細菌TCRC在人類細胞中有對應的類似物,我們推測,包括人類細胞在內的其他真核生物,也使用RNA 聚合酶在全基因組範圍內進行有效修復。”研究論文的共同第一作者Binod Bharati 博士認為。

  Nudler教授補充說:“真正理解DNA修復是生物醫學的一個基本目標,因為大多數抗生素和化療是通過破壞DNA 來殺死致病細胞,阻斷細胞的DNA修復能力便意味著現有藥物可以更有效地攻擊致病細胞。”

  展望未來,研究團隊計劃進一步確認人體細胞中是否存在全基因組範圍的轉錄偶聯修復,如果得到確認,人們將可以探索促進修復對抗衰老疾病的新方法。 

  參考資料:

  [1] Binod K。 Bharati et al。, (2022) Crucial role and mechanism of transcription-coupled DNA repair in bacteria。 Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04530-6

  [2] Researchers discover new model for “global” DNA repair。 Retrieved Mar。 31, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/947994

  本文來自藥明康德內容微信團隊

關注我們Facebook專頁
    相關新聞
      更多瀏覽