不明原因兒童急性肝炎與腺病毒相關?這兩個疑點有待解答

2022年05月11日07:31

  近日,席捲多國的不明原因兒童急性肝炎備受關注。根據世衛組織(WHO)最新通報,全球至少有20個國家和地區報告了228名兒童出現不明原因急性肝炎,另有50個疑似病例有待進一步調查。

  患病兒童中已確認1人死亡,4名疑似病例死亡,18名兒童需要進行肝移植。目前的數字可能只是冰山一角,因為許多國家現在才開始加強對這種不明原因兒童急性肝炎病例的監測。最新的疑似病例來自韓國,5月10日該國報告了1例不明原因兒童急性肝炎。

  不明原因兒童急性肝炎最多的國家是英國,英國衛生安全局(UKHSA)提出的5種假說中,腺病毒導致肝炎被列為第一。不過,這一結論受到了病毒學家、醫生的挑戰。其中的兩個疑點待解:第一,為何英國患兒肝臟的活檢沒有發現腺病毒的包涵體;第二,患兒的腺病毒載量為何如此低,病毒樣本都不足以做腺病毒全基因組檢測。

  對於英國目前披露的信息,瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人Isabella Eckerle表示,患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的,則肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現。

  倫敦瑪麗女王大學流行病學家Deepti Gurdasani也表示,英國目前還沒有一例肝臟活檢顯示存在腺病毒包涵體。如果腺病毒導致急性肝炎的假說成立,這是最基本的要求。

  所謂包涵體,是指病毒感染宿主細胞後在細胞內所形成的在光學顯微鏡下可見的小體。

  內科醫生、加州大學歐文分校博士Farid Jalali表示,對健康的兒童、成人來說,腺病毒一般是自限性疾病,會導致呼吸道、腸胃或者結膜炎症。而嚴重到可以導致急性肝功能衰竭甚至死亡的情況,在免疫系統正常的人群中從未見到過。

  Jalali補充道,相反腺病毒導致像肝功能衰竭這樣的嚴重疾病,通常發生在免疫力嚴重缺陷人群中,比如接受器官移植、化療的人。

  Eckerle質疑,即使英國衛生安全局提出的血液樣本中檢測到腺病毒,也有一個問題就是血液中的病毒載量很低。在某些病例中,患者的腺病毒DNA僅存在於全血中,而不存在於血漿中。

  Eckerle表示,再說一次,如果是腺病毒導致的急性肝炎,那麼在肝臟中複製的病毒應該隨處可見:血漿、血清、活檢中都有,而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。

  事實上患兒的腺病毒Ct值都比較高,意味著病毒載量相對較低。Eckerle說這也就是為何只有部分患兒能夠對腺病毒進行腺病毒基因片段檢測,查出是腺病毒41型。而沒有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測。

  對此,Eckerle非常疑惑:通常導致肝炎的病毒大量存在於血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引發性臨床肝炎時,病毒載量非常高:丙型肝炎的情況相對不同,但患兒都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒(例如黃熱病),也是病毒載量很高。臨床表現明顯但病毒載量低的病毒性肝炎不存在。

  “從我作為臨床病毒學家的角度來看,有許多方面反對腺病毒導致急性肝炎的原因。”Eckerle說,這對治療具有重要意義。為什麼?這意味著到底應該用抗病毒療法還是免疫抑製療法(例如皮質醇),這兩種療法會對患者的臨床結局帶來截然不同的影響。

  在沒有顯示任何異常的腺病毒41型完整基因組的情況下,Eckerle表示很難相信這種病毒會突然完全改變嗜性,在免疫能力正常的兒童中引起嚴重的肝臟疾病,這是以前從未觀察到的。

  Jalali表示,健康兒童身上發現腺病毒並不罕見。30%的健康兒童在感染了腺病毒後,病毒在其體內可以存在數月甚至數年。多達11%的健康兒童在其扁桃體、腺樣體中能持續檢測到腺病毒。

  可查資料顯示,就以這次被高度懷疑的腺病毒41型而言,多導致腸胃炎,其主要組織嗜性是腸胃道,而不是肝臟。

  Eckerle認為,目前不能排除感染新冠後導致兒童出現急性肝炎的可能性。

  以色列的不明原因兒童急性肝炎就多數感染過新冠病毒。據以色列《國土報》《耶路撒冷郵報》報導,該國近期出現12例不明兒童肝炎病例。施耐德兒童醫療中心報告7例,沙雷澤德克醫療中心報告5例。上述病例來自全國不同地點,沒有呈現出聚集性感染的特點。其主要症狀為嚴重的肝臟感染和肝酶顯著升高,通常伴有黃疸,部分病例出現消化道症狀。目前,這些病例均已出院,其中施耐德兒童醫院的2個病例因肝功能衰竭實施肝移植,其餘病例在接受類固醇藥物治療後迅速好轉。

  在以色列發現的12例病例中,有11人曾在一年內感染過新冠病毒。儘管沒有明確證據表明這種不明肝炎與新冠病毒相關,但多名以色列醫療專家在接受媒體採訪時表示懷疑兩者間存在聯繫。施耐德兒童醫療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱,在排除了各種可能性之後,發現的所有病例的共同點都是在肝炎出現前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴重的新冠病毒感染可能會損害肝臟,因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期症狀之一。

  事實上,隨著奧密克戎變異株在全球帶來的新冠大流行,海外已有大量兒童感染過新冠。根據Nature的報告,截至2022年2月,美國1-4歲兒童的新冠抗體陽性已接近七成。1-4歲兒童大多未接種疫苗,因此抗體陽性大概率為感染新冠導致的。

  Eckerle擔憂地表示,讓像新冠這樣的新病毒在兒童人群中不受控製地傳播,尤其是幼兒大部分未接種疫苗,而且人們對於新冠的長期後遺症研究尚未清楚的情況下,這種放任感染是非常危險的想法。

  附:英國衛生安全局(UKHSA)提出了5種“假說”

  發現不明原因兒童急性肝炎最多是英國,英國衛生安全局(UKHSA)提出了5種“假說”:

  一、某些輔助因素導致了普通HAdV(人腺病毒)感染在兒童肝臟部位引起了嚴重的炎症或免疫病理反應,可能的輔助因素包括:1、易感性,例如疫情期間兒童缺乏對腺病毒的提前接觸;2、先前感染過新冠或者其他感染;3、與新冠的合併感染或其他感染;4、毒素、藥物或環境暴露;

  二、新型HAdV;HAdV變異或者導致毒力增強或組織嗜性的改變;

  三、由於藥物、毒素或環境暴露等因素引起;

  四、某未知病原體感染;

  五、感染SARS-CoV-2新型變異株;

  以上假說都需要進一步驗證。

  腺病毒是一種常見的病毒,通常會導致呼吸道或胃腸道疾病,極少導致健康兒童出現肝炎。而之前廣為流傳的所謂“疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少,導致其免疫系統的發育不同於2019冠狀病毒病疫情前的同齡兒童”,其實只是英國衛生安全局5種假說中的第一個假說的一個細分假說。

  從英國封控時間看,主要有兩段:2020年3月開始停課到2020年5至6月陸續複課;2021年1月停課到2021年3月複課。今年2月,英國政府宣佈取消所有關於新冠的限制。也就是說,在過去的2年多,英國的封控時長就幾個月。另外,英國的封控也相當寬鬆,不是“足不出戶”,兒童只是不去上學,依舊可以在社區內活動。英國報告的兒童不明原因肝炎主要集中在今年1月之後,而封控時間則是一年前;從英國封控措施看,無法充分接觸各種病原體的說法也與事實不符。

  延伸閱讀:腺病毒

  關於腺病毒(HAdV),中華醫學會下的《中華預防醫學雜誌》於4月27日在線發佈了《對當前全球部分國家出現的不明原因兒童嚴重急性肝炎病例的思考》論文有深入論述。論文通訊作者為中國疾病預防控製中心病毒病預防控製所所長、WHO西太平洋地區脊髓灰質炎和麻疹/風疹參比實驗室主任許文波。

  論文稱,HAdV是人類重要的病毒性致病原,最早發現於20世紀50年代,至今已被劃分為7個亞屬(A-G)和至少113個型別(由於不同型別HAdV的組織嗜性不同,因此可導致多種疾病,包括肺炎、眼結膜炎、膀胱炎和胃腸道疾病等。其中,HAdV是呼吸道感染和急性結膜炎的重要病原,在兒童肺炎病例以及病毒性結膜炎病例中的檢出率分別為4%-10%和65%-90%。

  然而,HAdV很少感染肝臟,HAdV肝炎較為少見。對於免疫功能健全的患者,大多數HAdV感染通常是自限性,然而在免疫功能低下的患者中,HAdV可引起包括肝臟在內的多個器官的嚴重感染。1960—2012年研究數據顯示,在報導的全球89例HAdV肝炎病例中,43例(48%)為肝移植受者,19例(21%)為骨髓移植受者,11例(12%)為近期因惡性腫瘤接受過化療的病例。

  在此次全球暴發的不明原因肝炎疫情中鑒定到部分病例為HAdV-41核酸陽性,但患兒肝臟中是否檢測到HAdV-41及其全基因組序列目前尚無報導,因此現階段無法判斷此次疫情中檢出的HAdV-41是否已發生了重要的基因突變,或是與不同血清型或基因型病毒發生基因重組而形成的新型重組HAdV。作者們指出,HAdV-41是否是引發此次兒童嚴重肝炎疫情的主要病原還需要更多的病原學、基因組學、肝臟病理和免疫組化分析來確定或排除。

  許文波等人強調,目前,由於HAdV導致的肝炎尚無系統的監測研究,且我國兒童醫院 HAdV相關肝炎報導極少,因而尚無法判斷我國是否存在類似肝炎病例。他們同時提醒,應研判HAdV肝炎在我國發生的潛在風險,為我國HAdV相關疾病的防控、預測預警以及疫苗和藥物的研發提供科學技術支撐。

  更多報導

  席捲20國的不明原因兒童肝炎到底是啥?如何預防?一圖讀懂(北京日報)

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