清華團隊研究揭蚊媒病毒防控新思路:調節宿主氣味阻斷傳播

2022年07月01日08:24

  蚊媒病毒是全世界傳播最為廣泛,對人類危害最大的病毒種類之一,主要由蚊蟲攜帶並傳播給人類及動物宿主,可引起病毒性腦炎、腦膜炎及出血熱等嚴重疾病,蚊媒病毒每年可導致數十億人感染、數十萬人死亡。

  據相關國家政府和媒體的報導,登革熱2022年再次在巴西、新加坡、馬來西亞等國家大規模暴發流行,截至今年5月已導致超65萬人感染入院治療。

  為研發新型防控策略,阻斷蚊媒病毒在世界範圍內的大規模傳播,6月30日,清華大學醫學院程功教授團隊在國際學術期刊《細胞》(Cell) 在線發表了題為“皮膚共生微生物介導的一種氣味揮發物促進黃病毒感染宿主吸引蚊蟲”的研究成果。

  該研究的通訊作者、清華大學醫學院微生物與傳染病學教授程功告訴澎湃新聞(www.thepaper.cn),研究發現,人體氣味是調控蚊蟲行為的關鍵因素。通過調控皮膚微生物,重塑感染者的氣味,可影響蚊蟲的嗅覺感知。據此,他們進一步提出了一種通過皮膚微生物來調節宿主氣味、阻斷蚊媒病毒在自然界中快速傳播的方法。

  打破蚊媒病毒傳播循環

  在蚊媒病毒的傳播循環中,蚊蟲需要尋找、定位並叮咬被感染的人或動物,取食帶有病毒的血液。隨後,蚊蟲才能具備攜帶並快速傳播病毒的能力。倘若蚊蟲叮咬的是非感染者,則不會有效獲取病毒感染,病毒的傳播循環則被中斷 。

  程功告訴澎湃新聞,觀察發現,在蚊媒病毒暴發流行初期,人群中的感染者比例並不高 (僅千分之一甚至更低)。而蚊蟲卻可選擇人群中的感染者進行叮咬,從而加速病毒傳播,引起疫情暴發。可見,蚊蟲如何有效定位感染宿主並獲取病毒是病毒完成“宿主-蚊”傳播循環的主要限速步驟。

  蚊媒病毒“宿主-蚊”傳播循環。

  這就提出一個長期以來有待解決的科學問題:蚊蟲如何在茫茫人海中定位感染者?若可弄清這個問題,就可解釋蚊媒病毒在自然界快速傳播的原因,進一步找到簡便有效方法遏製病毒快速傳播。在此項研究中,研究人員建立了兩套經典的行為學裝置——三籠嗅覺測定裝置、雙臂嗅覺測定裝置,發現被登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠明顯更加吸引埃及伊蚊及白紋伊蚊。

  隨後,研究者對被病毒感染小鼠的體溫、二氧化碳釋放及揮發性氣味進行分析,發現宿主氣味的改變是導致感染宿主吸引蚊蟲的決定性因素。進一步研究結果顯示,小鼠在蚊媒病毒感染後,可大量釋放一種揮發性小分子——苯乙酮 (Acetophenone),苯乙酮可有效激活蚊蟲的嗅覺神經系統,增強蚊蟲對感染小鼠的行為趨向。

  研究人員收集了登革熱患者及健康誌願者的氣味,發現登革熱患者的氣味對埃及伊蚊表現出更強的吸引力,並且在登革熱患者的氣味中,苯乙酮含量也顯著高於健康誌願者。

  研究人員發現,人體或動物釋放的苯乙酮主要來源於體表的皮膚共生微生物。在去除皮膚共生微生物後,感染小鼠就會失去對蚊蟲更強的吸引作用。進一步研究顯示,登革病毒及寨卡病毒感染可導致宿主皮膚表面芽孢杆菌屬 (Bacillus spp.) 細菌的丰度明顯上升,而皮膚芽孢杆菌具有代謝產生大量苯乙酮的能力。

  至此,研究人員揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊蟲叮咬的原因:病毒感染提高了人體皮膚中特定細菌的比例,顯著提高了感染者的苯乙酮釋放能力,從而明顯提高了蚊蟲對感染宿主的行為趨向。

  研究結果顯示,若向被登革病毒及寨卡病毒感染小鼠體內飼喂一種維生素A衍生物——異維甲酸 (Isotretinoin,一種臨床廣泛使用的皮膚病治療藥物),則可抑製感染宿主皮膚中芽孢杆菌的增殖,抑製被感染的宿主釋放苯乙酮。因此,在感染宿主口服異維甲酸後,蚊蟲無法通過宿主的苯乙酮來定位和發現感染宿主,從而阻斷病毒的傳播循環。

  蚊媒病毒防治新思路

  近20年來,以登革病毒、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、西尼羅病毒為代表的新發及再發蚊媒病毒在全世界流行,每年可導致數十億人感染、數十萬人死亡。僅以登革病毒為例,全世界大約有25億人口生活在登革病毒流行地區,每年約有3.9億人被登革病毒感染或重複感染,其中50萬至100萬人入院接受治療,全世界範圍內已有100多個國家及地區出現登革熱的感染流行。

  然而,由於登革病毒等重要蚊媒病毒的致病機制特殊,其感染或免疫後產生的抗體具有增強感染的作用(抗體依賴增強效應,即ADE效應),使得傳統的傳染病預防(疫苗)及治療(藥物)策略研發受阻。到目前為止,多數烈性蚊媒病毒均無有效疫苗和針對性治療藥物。

  根據上述研究的發現,程功團隊提出了一種新的蚊媒病毒防治思路:可以通過調控人體氣味,阻斷蚊媒病毒的快速傳播。

皮膚共生微生物釋放的苯乙酮調控感染宿主對蚊蟲的吸引能力,抑製宿主皮膚微生物介導的苯乙酮釋放可有效阻斷蚊媒病毒傳播循環。
皮膚共生微生物釋放的苯乙酮調控感染宿主對蚊蟲的吸引能力,抑製宿主皮膚微生物介導的苯乙酮釋放可有效阻斷蚊媒病毒傳播循環。

  由於在蚊媒病毒傳染病流行初期,感染者在人群中的比例僅有千分之一甚至更低,因而研究團隊推測在感染者口服維生素A類藥物後,蚊蟲無法通過苯乙酮的氣味來區分感染者與非感染者,這樣可以大大降低蚊蟲取食感染者血液並感染的幾率,使蚊媒病毒在自然界中無法高效建立“宿主-蚊”的傳播循環過程。據此,研究團隊提出一種防治蚊媒病毒傳染病的新策略:在登革熱及寨卡熱等蚊媒病毒傳染病流行的疫區,可對感染者廣泛補充維生素A或相關藥物,重塑感染者皮膚微生物揮發的氣味,大幅降低蚊媒病毒傳播循環效率,有效防止蚊蟲攜帶並傳播病毒,避免蚊媒病毒傳染病的大規模傳播流行。

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