“微生理系統”能否取代動物試驗

2022年09月21日19:00

參考消息網9月21日報導 據英國《金融時報》網站8月14日報導,長期以來,動物試驗一直是在人類臨床試驗階段前檢驗藥物是否安全有效的唯一可行方法。但該行業生產率低下,且顯示出其不完全可靠的特點:許多在小鼠身上有效的藥物在人類身上效果不佳,反之亦然。在癌症領域,這方面統計數據的差異尤其明顯:研究顯示,利用類腫瘤器官來預測某種藥物療效的準確率約為80%,遠遠超過動物試驗模型8%的平均準確率。

隨著科學家們更好地瞭解人體生物學的工作原理,他們逐漸認識到動物試驗模型是不可靠的。尋找替代方法的工作已經加速,因為基於人類基因和細胞、甚至為患者量身定製的創新療法可能在動物身上完全無效。與此同時,大學和工業界的研究人員仍然面臨來自動物權利倡導者的壓力。

世界上大多數國家都沒有動物試驗的可靠數據,但據估計,全球每年使用超過1億只試驗動物,且近年來變化不大。歐洲國家公佈了詳細的統計數據:在英國,研究人員2021年進行了306萬次動物試驗,比2020年增加了6%,但遠低於2015年414萬次的峰值。

學者和製藥公司希望,基於人類細胞的技術能幫助他們逐漸停止在實驗室使用小鼠和猴子。

提供適配信息

這個新領域的總稱是“微生理系統”(MPS),它包括類腫瘤器官、類器官和器官芯片。

科學家利用幹細胞來培育類器官,以便在一個類似微型人體器官的培養皿中製造三維組織。例如,類心臟器官能像真正的心臟那樣跳動。器官芯片則包含上面排列著幹細胞的塑料塊和刺激器官運作的一個電路。

南非知名傳染病專家薩利姆·阿卜杜勒·卡里姆說:“我們需要系統性地放棄使用試驗動物。要做到這一點,監管機構需要得到相關數據,表明非動物生物系統即使沒有向我們提供更好的信息,也會為我們提供適配的信息。”

納薩莉·勃蘭登堡2016年與人聯合創辦了瑞士初創企業太陽生物科學公司,為的是製造標準樣式的類器官,這樣做使得人們更容易相信試驗結果是有可比性的,並能說服科學家和監管機構使用它們。她在提到自己研究的起步階段時說:“剛開始時,我們必須告訴人們類器官是什麼。”

她說,在過去兩年里,大型製藥公司對其公司產品的需求激增。

英國阿普塔默集團首席執行官阿倫·托利表示,出於倫理原因,企業對減少對動物的依賴越來越感興趣。阿普塔默集團生產用於診斷和藥品的人工抗體。托利說:“從公司治理的角度看,人們希望在必要時取消動物試驗。”他還說,使用猴子等較大的動物尤其有問題。

進入臨床試驗

器官芯片企業赫斯珀洛斯公司的首席科學家詹姆斯·希克曼說,對基於人體組織的試驗模型來說,罕見病尤其是一片沃土。希克曼說:“目前世界上有7000種罕見病,由於沒有動物試驗模型,只有400種正在得到積極研究。我們討論的不僅是要替換動物或減少試驗動物數量,這些系統還能填補不存在動物試驗模型的領域的空白。”

希克曼的公司最近單靠器官芯片數據就幫助法國製藥企業賽諾菲集團獲批進行一項臨床試驗。該臨床試驗的目的是,將現有藥物的批準適用範圍擴大至一種新疾病:一種罕見的自身免疫性疾病——慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)。CIDP會導致肌肉無力,進而損害行走能力和手部功能。

赫斯珀洛斯公司用由患者幹細胞、運動神經元和施萬細胞演變而來的細胞製成了一個組織芯片,可代表CIDP的功能性特徵。賽諾菲集團生產的抗體藥物用於芯片後,可以恢復神經元功能,使臨床試驗得以進行。

約翰斯·霍普金斯大學動物試驗替代方法研究中心負責人托馬斯·哈通說:“我們已經到達一個重要的里程碑。首種僅根據器官芯片提供的數據就獲批的藥物已進入臨床試驗階段。”

醫藥行業被此類技術減少研發開支浪費的潛力所吸引。研究科學家、某生物技術公司的高管馬克·特里赫恩說,5年內,這些技術可能對生產力產生巨大影響,使該行業能夠測試更多潛在藥物,並“去蕪存菁”。

他說:“通過在藥物發現過程中更早地進行真正的生物測試,人們可以走到以下這一步:不必衝銷90%的研發成本,只衝銷50%的研發成本。這最初將為盈利能力帶來根本性變革,隨後可降低藥物的成本。”

建模更多系統

英國阿斯利康製藥公司負責臨床藥理學和安全科學的高級副總裁斯蒂芬·普拉茨熱切地強調,動物試驗拯救了數以百萬計的生命。但在過去四五年里,科學家不斷增強的解讀人類基因組的能力和蛋白質等領域的深度數據,讓人們對人類與試驗動物的相似性產生了更多懷疑。

他說:“根據我們現在對人類信息的理解,人類與動物試驗模型往往在藥理學上無關。”這意味著,動物試驗不能表明哪些藥物對人有效。

阿斯利康製藥公司使用的是簡單的類器官,比如目前正在使用的類骨髓器官。該公司正在開展較長期的項目,以開發更複雜的類器官。這些類器官將用於預測藥物對大腦或腎臟的安全性,或建立免疫系統模型。

但歐洲科學研究委員會負責人、生物學家瑪麗亞·萊普廷說,類器官還不能代表複雜的神經網絡。她說:“即使可以培育類大腦器官,人們也無法研究大腦的功能及相互之間的聯繫。我們還需要等上很長時間才能以這種方式研究涉及器官交流或感知的問題。”

德國製藥集團默克公司在2020年決定逐步取消動物試驗,儘管它尚未設定做到這一點的最後期限。可能的話,所有研發新藥的團隊都必須提出動物試驗的替代方案。該公司已在一定程度上利用類器官、類腫瘤器官、器官芯片以及動物和人體組織來測試化合物對軟骨的影響。

為了開始建模更廣泛的人體系統,默克公司正在與以色列初創企業庫里斯公司合作,後者正在測試名為“芯片病人”的預測性人工智能技術。

默克公司醫療保健研發部門全球負責人丹尼·貝爾-祖海爾說,這些公司“實際上是在模擬患者,而不僅僅是在芯片上模擬關鍵器官”。這樣做使他們能夠評估“小分子在肝臟內發生新陳代謝以及越過血腦屏障進入大腦後的影響”。

這種方法還可以讓默克公司在給人類使用一種新化合物前檢測數十種藥物之間的相互作用。貝爾-祖海爾說:“這真是聖盃。”

瑞士羅氏製藥公司也在大力投資新工具,以減少對動物試驗的依賴。從長遠看,羅氏製藥公司希望創建一個阿爾茨海默病模型以及參與癌症免疫調節過程的所有關鍵細胞類型。

羅氏製藥公司轉化生物工程研究所科學主任馬蒂亞斯·呂托爾夫警告說,動物在一段時間內仍將是研究重點。

積累大量數據

在動物身上測試藥物的最重要原因是,要確保藥物是安全的。而要說服監管機構轉而採用人工技術,需要大量數據。

希克曼說:“重要的是,要認識到,確保安全需要的時間比確保效率要長,但我們正走在這條道路上。最後一個要進行的檢測涉及系統性毒性(指對整個人體產生的毒性)。現在,監管機構要求在一種小動物和兩種大動物身上做試驗,以確保安全。我們正嚐試用這些系統中的一個來取代其中一種大型動物試驗。”

監管機構正在深入瞭解類器官如何工作,以及如何將它們與動物替代方案進行比較。監管機構已能夠利用自己的實驗室來探索這些技術。

據首屆世界微生理系統峰會的組織者之一哈通說,監管機構致力於推進這一領域的發展,其工作人員約占5月底舉行的該峰會與會者的十分之一。

業內人士預測,要放棄使用小鼠,可能需要幾十年甚至更長時間。事實上,英國國家試驗動物替代、優化與減少研究中心(NC3Rs)的科技主管安東尼·霍姆斯認為,在其有生之年,試驗動物不會被完全替代。他說:“這些系統在應用方面面臨若干障礙。有些問題需要驗證,缺乏標準的問題也有待解決。但是,像NC3Rs這樣的組織正在與研究人員、行業人士和監管機構合作,在有科學證據支援的情況下加速其應用。”

阿卜杜勒·卡里姆也認為:“我預計我們短期內不會完全依賴替代技術,但如果我們現在不邁出最初的這幾步,我們就永遠無法徹底淘汰試驗動物。”

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