一文讀懂丨國內在研新冠藥進展如何了？目前有哪些藥物可選擇？

近期，又有多家生物醫藥企業披露了在研新冠病毒感染治療藥物的最新進展。其中，知名醫學期刊《新英格蘭醫學》雜誌發表君實生物在研口服抗新冠藥物VV116對比輝瑞新冠治療藥物Paxlovid伴有高風險因素的輕/中度COVID-19患者Ⅲ期臨床研究結果。另一家企業遠大醫藥披露了公司自主研發的創新口服小分子抗新冠病毒感染的3CL蛋白酶抑製劑GS221臨床研究新進展。另據江蘇省藥監局官網12月26日發佈的信息顯示，先聲藥業與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯合開發的3CL靶點新冠治療口服藥，預計最快於明年2月上市。在研的新冠藥物都有哪些類型？它們進展如何？目前國內市場有哪些針對新冠的藥物可以選擇？市場情況如何？

在研新冠藥物最新進展

君實生物：相較於輝瑞Paxlovid，VV116組臨床恢復時間更短

12月29日，全球知名醫學期刊《新英格蘭醫學》雜誌（NEJM）在線發表了君實生物旗下口服核苷類抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物VV116（JT001）對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（Paxlovid）用於伴有進展為重度包括死亡高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者早期治療的Ⅲ期臨床研究（NCT05341609）成果。這也是NEJM發表的首個中國自主研發的新冠創新藥臨床試驗。

該研究由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院牽頭開展，是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”Ⅲ期臨床研究。結果顯示，研究主要終點達到設計的非劣效終點，相比Paxlovid，VV116組的臨床恢復時間更短，安全性方面的顧慮更少。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙任教授表示：“該研究不僅為全球抗新冠小分子藥物的兩條主流開發路線‘RdRp抑製劑’和‘3CL蛋白酶抑製劑’的研發和臨床應用提供了寶貴的數據和經驗，更展示了我國自主研發的抗新冠口服藥物的療效和安全性與Paxlovid相當。”

VV116是一款我國自主研發的口服核苷類抗病毒藥物，可抑製SARS-CoV-2複製。該藥由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、中國科學院中亞藥物研發中心/中烏醫藥科技城（科技部“一帶一路”聯合實驗室）、臨港實驗室、蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司（旺山旺水）和君實生物共同研發。

臨床前研究顯示，VV116對新冠病毒原始株和已知突變株都表現出顯著的抗病毒作用，並在I期臨床研究中表現出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動力學性質。此次發表為一項多中心、單盲（研究者保持盲態）、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，於2022年4月4日至5月2日期間，在上海的7家新冠肺炎定點醫院聯合開展，共納入822例確診為伴有進展高風險的輕度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終，共有771例（全分析集，FAS）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治療。VV116組和Paxlovid組在“至持續症狀消失的時間”、“至首次SARS-CoV-2核酸陰性時間”方面表現類似，中位時間均為7天。在每一個預設時間點（第5、7、10、14、28天），VV116組症狀緩解的患者比例均高於Paxlovid組。兩組患者均未發生進展為重度/危重COVID-19或死亡。在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發生率低於Paxlovid組。此外，Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會抑製或誘導主要藥物代謝酶，或者抑製主要藥物轉運蛋白，因此與合併用藥發生相互作用可能性小。

遠大醫藥：GS221可有效縮短轉陰時間

遠大醫藥開發的GS221是一款抗新冠病毒的口服小分子3CL蛋白酶抑製劑。臨床前研究顯示，GS221對新冠病毒及其多種變異毒株展現出有效的抑製效果；動物研究及I期臨床試驗顯示產品安全性良好；與其他同類口服抗新冠病毒感染產品相比，GS221顯示了更好的代謝穩定性和生物利用度。

遠大醫藥表示，公司已完成GS221的31項專利佈局（含4項海外專利申請），其中已有6項專利獲得國家知識產權局正式授權。同時公司還在持續研發第二代小分子3CLpro抑製劑以實現產品的迭代。

目前，遠大醫藥正在進行的用於評估GS221治療輕中度新冠肺炎的有效性的臨床研究分為兩個階段，第一階段試驗擬入組70名COVID-19核酸檢查陽性的無症狀/輕症/普通型的患者，第二階段試驗擬入組312名COVID-19核酸檢查陽性的輕症/普通型的患者，均採用隨機、雙盲、安慰劑對照，旨在探究患者用藥後核酸轉陰時間、相關症狀改善以及藥物的安全性。

遠大醫藥介紹，第一階段試驗已完成全部患者入組及隨訪，安全性良好，未觀察到嚴重或導致停藥的不良事件，患者給藥後顯示了臨床症狀改善、核酸轉陰時間縮短以及病毒載量下降速度快的趨勢，提示了GS221對患者具有潛在的臨床獲益；第二階段試驗已經啟動並開始受試者的入組。

業內人士分析認為，如GS221順利獲批上市，對比進口新冠口服藥物、甚至是現有的國產口服藥，都將是一款經濟實惠、大眾可及性高且臨床有針對性治療效果的口服新冠藥物。

先聲藥業：SIM0417預計將於明年2月獲批

另一家企業的研究同樣值得期待。先聲藥業的抗新冠病毒口服藥SIM0417是國內3CL靶點口服小分子藥物首個Ⅱ/Ⅲ期臨床研究入組完成的項目。據江蘇省藥監局公示的信息顯示，SIM0417預計將於明年2月獲批，或將成為我國首個獲批上市的擁有自主知識產權的國產新冠口服3CL蛋白酶抑製劑。

3款中和抗體、小分子藥物已在國內上市

此前，已有數款新冠治療藥物在國內獲批上市。

其中，2021年12月，騰盛博藥子公司騰盛華創的安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）獲批上市，成為我國首款上市的自主知識產權新冠病毒中和抗體聯合治療藥物，從研究到獲批用時不到20個月。

上述聯合療法獲批的適應症為聯合用於治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12—17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。其中，青少年（12—17歲，體重≥40kg）適應症人群為附條件批準。今年3月，該聯合療法被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。該藥採用靜脈輸注、兩種藥物序貫給藥的方式，通過新冠中和抗體與新冠病毒結合，從而阻止病毒侵入人體細胞。

據騰盛博藥2022年半年報信息顯示，今年7月，在完成GMP符合性檢查後，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法在中國商業化上市。該聯合療法對世界多數地區的主流變異株奧密克戎BA.4/5及BA.2.12.1亞型變異株保持中和活性，是為數不多的於當前所有受關注變異株繼續顯示中和活性的中和抗體之一。2021年12月，騰盛博藥完成向美國食品藥品監督管理局提交該聯合療法的EUA（緊急使用授權）申請。

小分子口服藥相對中和抗體大分子藥物來說，具有直接抗病毒效果，生產成本和用藥成本低，儲運條件易滿足病人順應性好的優勢，是抗擊新冠疫情最直接的武器。今年2月，按照藥品特別審批程序，國家藥監局進行應急審評審批，附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口註冊。這距離Paxlovid在美國獲緊急使用授權(EUA)不到兩個月時間。

Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，是由3CL蛋白酶抑製劑奈瑪特韋片與利托那韋片組成的複方製劑，治療時使用兩片150mg的奈瑪特韋片和一片100mg的利托那韋片對新冠患者進行組合給藥，每日兩次，持續5天。Paxlovid進口註冊的適應症為用於治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高風險因素的患者。

同樣是在今年，首個國產新冠口服藥物花落真實生物。國家藥監局今年7月附條件批準真實生物阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應症註冊申請。早在2021年7月20日，國家藥監局已附條件批準真實生物阿茲夫定片與其他逆轉錄酶抑製劑聯用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準新增適應症，用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。支持阿茲夫定片新冠肺炎適應症上市的關鍵Ⅲ期註冊臨床試驗結果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新冠肺炎患者症狀改善時間，提高臨床症狀改善的患者比例，達到臨床優效結果。在抑製新冠病毒作用上，阿茲夫定片具有抑製新冠病毒的活性，病毒清除時間約為5天。安全性方面，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發生率阿茲夫定組與安慰劑組無統計學差異，未增加受試者風險。

研發方向：中和抗體+小分子口服藥成主流

新冠病毒將在自然界長期存在，這意味著新冠治療藥物將面臨長期大量需求，新冠治療藥物的研發仍需持續推進。從全球範圍來看，新冠特效藥的主流研發方向為中和抗體藥物與小分子口服藥物。國內新冠肺炎治療藥物的研發主要圍繞“抑製病毒複製”、“阻斷病毒進入細胞”、“調節人體免疫系統”這幾條技術路線進行。

12月26日，國家衛健委發佈《關於對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”》的總體方案，要求完善新型冠狀病毒感染治療相關藥品和檢測試劑準備。面對新冠感染人數攀高，國內藥企紛紛推進研發，旨在滿足市場有增無減的新冠口服藥需求。也有多家企業仍在佈局新冠藥物研發。

除前述提及的騰盛博藥的新冠中和抗體聯合療法外，據新京報記者不完全統計，全球已獲批上市的新冠中和抗體或聯合療法獲批/緊急使用授權，還有禮來和君實生物的bamlanivimab/etesevimab聯合療法、再生元/羅氏的casirivimab/imdevimab聯合療法、葛蘭素史克和VIR的sotrovimab單抗藥物、Celltrion的Regkirona（Regdanvimab單抗）藥物。除用於治療的新冠中和抗體外，還有用於預防的新冠中和抗體：阿斯利康的長效抗體組合（tixagevimab與cilgavimab組合)已獲美國緊急使用授權，用於新冠肺炎暴露前預防，是首個獲批用於新冠病毒暴露前預防的新冠中和抗體。

小分子口服藥方面，全球已獲批上市/緊急使用授權的新冠小分子口服藥共有5款，分別為輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）、吉利德的Remdesivir（瑞德西韋）、默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）、日本鹽野義的Ensitrelvir（恩賽特韋）以及我國真實生物的阿茲夫定。其中，默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）在中國已遞交上市申請。

國內還有超30家企業在開發新冠小分子口服藥物，其中，3CL蛋白酶抑製劑和RdRp抑製劑是全球新冠口服藥研發的兩大熱門藥物，輝瑞的Paxlovid和默沙東的Molnupiravir是這兩大類別的代表性藥物。

3CL蛋白酶抑製劑是在研品種最多、且被業內最為看好的小分子藥物。3CL蛋白酶(3CLpro)是SARS-CoV-2基因組編碼的一種蛋白質水解酶，是病毒複製過程中的關鍵酶，由於其序列具有高度保守性且沒有人類同源物，因此在新冠治療藥物開發中具有極高的臨床價值，是全球新冠口服藥研發最熱門的靶點之一。智慧芽全球新藥情報庫數據顯示，全球已上市或在研的3CL蛋白酶抑製劑超40個在開發新冠肺炎適應症。其中，輝瑞的Paxlovid是全球首款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑製劑。

國內方面，除前文提及的企業外，前沿生物、心悅生醫、歌禮製藥、雲頂新耀、穀森醫藥、陝西盤龍、普米斯、三優生物、博濟醫藥、石藥集團、廣生堂等10餘家企業/高校/機構也在開發3CL蛋白酶抑製劑的新冠感染適應症。處於第一梯隊的眾生藥業也在11月披露，控股子公司眾生睿創研發的新冠口服藥RAY1216片Ⅲ期臨床研究完成首例受試者入組。

另一大新冠小分子口服藥研發熱門藥物RdRp抑製劑，是一種抑製病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用於新冠病毒RdRp，從而抑製病毒複製，其藥物靶向性強。全球已獲批上市用於治療新冠的RdRp抑製劑包括吉利德的Remdesivir（瑞德西韋）、默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）以及我國真實生物的阿茲夫定。

據新思界產業研究中心發佈的《2022-2027年RdRp抑製劑行業市場深度調研及投資前景預測分析報告》顯示，全球RdRp抑製劑研發熱情較高，針對新冠肺炎適應症在研的RdRp抑製劑已達到20餘種，包括君實生物/旺山旺水的VV116、科興製藥的SHEN26、歌禮製藥的ASC10、華潤雙鶴引進的LGN-20（美國Ligand公司）等。

新思界產業研究中心分析認為，在全球疫情大暴發背景下，基於RdRp的新冠藥物研發熱情較高，與國外企業相比，我國企業自主創新能力有待提升。隨著研究不斷深入，以及新冠防控常態化發展，RdRp抑製劑市場發展空間廣闊。

國產新冠創新口服藥上市後價格或更親民

新冠病毒感染並未結束，防控工作進入新階段。隨著各地迎來新冠感染高峰，新冠口服藥的價格及供應能力備受關注。

當下，輝瑞的新冠口服藥物奈瑪特韋／利托那韋片（Paxlovid）定價為2300元/盒，而國產新冠口服藥阿茲夫定片醫保掛網價為270元/盒。在價格上比較，國產新冠口服藥具有較大優勢。但由於當前需求量較大，市場上Paxlovid的價格甚至已漲至3000元/盒以上，而阿茲夫定片在售價也高於300元/盒，相比醫保掛網價均有增長。

此前，1藥網旗下互聯網醫院新冠諮詢門診曾開售Paxlovid，定價2980元/盒，但“網售”消息發酵之後該藥品下架。近日還有多家媒體報導，北京計劃在各社區醫院配置Paxlovid，但多家社區衛生服務中心表示已收到培訓通知，但還沒有藥。京東健康上也掛出了Paxlovid的購買鏈接，2640元/盒，但只能憑處方先預約。不過，即便醫生開出了處方，也不一定能買到，有網友稱“此前預約下單幾次，都是開方沒貨被取消。”但也有人幸運地買到了，稱買這個藥“全靠緣分”。

面對市場巨大的需求，近日來，多地已經在推進相關新冠口服藥物上市進程。遠大醫藥也表示，公司將繼續全力以赴推進相關研究以及與國家藥監局的溝通，力爭該產品盡快獲批上市。此外，公司已實現新冠口服藥物GS221的中試放大並建立了相應的生產線，目前已具備年產4000萬人份的生產能力，以滿足治療需求。

據遠大醫藥公告表示，基於目前積極的臨床試驗研究結果，GS221成功獲批上市後，有望成為經濟實惠、治療效果優異、安全性及順應性良好的廣譜抗新冠病毒藥物，極大地提高了藥物可及性並減輕大眾購藥的經濟壓力。

明年或將迎來多個國產新冠小分子口服藥上市。業內人士指出，市場期待價格惠及百姓、安全性和有效性更好的國產抗新冠治療藥物上市。

新京報記者 王卡拉 張秀蘭

校對 劉軍