成功預測大流感的“現代疫苗之父”：一個追尋消滅致命疾病的傳奇

　　澎湃新聞首席記者 劉棟

莫里斯·希勒曼

　　莫里斯·希勒曼 （Maurice Hilleman） 拯救的生命也許比曆史上其他任何科學家都多。然而在他的專業領域之外，極少有人知道他的名字。

　　希勒曼是現代醫學史上一位傳奇人物。每個孩子出生後都能接種的全球14種疫苗中，有9種是他的發明。這些疫苗使得以前極其常見和致命的疾病，包括腮腺炎、風疹、麻疹、水痘等幾乎被全世界遺忘，他也因此被稱為“現代疫苗之父”。

　　希勒曼還是第一位成功預測流感，發現流感病毒如何變異的科學家，並且幾乎憑藉一己之力開發出疫苗，阻止了1957年流感重演1918年大流感導致5000萬人死亡的慘劇。他的努力，挽救了每年約800萬人的生命。美國國家過敏症和傳染病研究所前任所長福奇認為：“可以毫不誇張地說，希勒曼改變了世界。”

　　眼下，全世界尚未完全從持續3年多的新冠大流行中走出，新一輪甲型流感又在包括我國在內的多國呈上升傳播趨勢。與傳染病的較量，似乎永遠不會終結。如何更好地防範及減少各種傳染病對人類的傷害，疫苗無疑起著舉足輕重的作用。

　　新冠疫情凸顯出疫苗的關鍵作用，也暴露出人們對於疫苗的分歧看法。從許多方面來說，希勒曼的故事對於我們如何面對下一場大流行病有著重要的啟示。近日，與希勒曼共同發明了輪狀病毒疫苗的醫學專家保羅·奧菲特（Paul A.Offit）博士接受了澎湃新聞（www.thepaper.cn）的專訪，講述了希勒曼在1957年是怎樣預測到大流感並研發出疫苗，又如何在之後幾十年中研發出造福億萬人的多種疫苗，以及在生命最後時期遭到反疫苗人士沉重“打擊”的故事。

　　奧菲特曾與希勒曼共事多年，在這位偉大的科學家生命最後階段和他有過深入的交流，並著有講述希勒曼一生的《疫苗的故事》一書。該書的中文版近期在中國出版。

　　“希勒曼的一生，是現代流行病學和疫苗學的縮影，因為疫苗的誕生，人類的壽命比100年前延長了30年。而疫苗的故事，很大程度上就是希勒曼的故事。”奧菲特對澎湃新聞說。

1957年，希勒曼和大流感研究團隊。

　　“是大流感，它來了！”

　　2023年3月，中國疾控中心流感監測顯示，近期我國多地出現流感活動水平上升，在流行的流感病毒中，甲型流感病毒占絕對優勢。

　　“流感”（influenza）一詞源於意大利的占星家，他們將這種在人類曆史上週而複始出現的傳染病歸咎於天體的影響（在意大利語里，influenza意為“影響”）。人類曆史上迄今為止最致命的大流行病就是1918-1920的大流感。當時全球約18億人口中大約一半都被感染，死亡人數估計在5000萬到1億。而當時甚至還沒有飛機，人口移動也遠沒有如今便捷。

　　過去300年里，全球一共經曆了十次大流感。大約每個世紀都會暴發三次。雖然大流感頻繁暴發，但是迄今為止，只有一個人成功地預測了一次大流感並採取了相應的行動。這個人就是希勒曼。

　　1957年4月17日，希勒曼坐在辦公室里讀報紙，看到《紐約時報》刊載了一篇題為《香港抗擊流感疫情》的報導。文章里說，有兩萬人在排隊看醫生。公共衛生官員預計已有25萬人感染病毒，占到當時全香港人口的10%。希勒曼放下報紙，嘴裡唸唸有詞：“天哪，是大流感。它來了！”

　　第二天，希勒曼給位於日本座間市的美國陸軍第406醫學綜合實驗室發去電報。派去調查的軍醫最終找到了一名生病的海軍士兵，採集到病毒樣本並於1957年5月17日送至希勒曼處。他花了五天五夜進行分析，測試了數百名美國平民的血清，沒發現一個有抗體。希勒曼隨後將病毒樣本寄給了包括世衛組織在內的全球幾大衛生機構，每個機構都測試了全球各地的成人血清，結果發現只有一小部分七八十歲的荷蘭與美國老人體內有抗體。在希勒曼看來，曾經導致600萬人死亡的1889–1890年大流感回來了，卻沒人有抗體抵禦它。

　　希勒曼後來告訴奧菲特，他很清楚，自己正在研究的這種流感病毒毒株完全有可能肆虐全球。而遏止這種病毒的唯一辦法就是研發出疫苗， 而且必須得快。1957年5月 22日，他發出了一份新聞通稿，聲稱一場新的大流感已經到來。“當時根本沒有人相信我。”希勒曼回憶道。

　　希勒曼當時工作的美國軍方和美國衛生部門都拒絕相信希勒曼。他直接找到了6家疫苗生產商，它們在1957年6月生產出了首批流感疫苗。7月，疫苗接種開始。截至那年秋末，共計4000萬劑流感疫苗投入市場。9月開始，這一流感迅速傳遍美國。據國民健康調查（NationalHealth Survey）估算，幾個月不到的時間里就有2000萬美國人感染了流感。最終，1957年的流感大流行導致7萬美國人死亡，全球死亡人數達400萬。更多未被記錄的是那些被挽救的生命，而這都歸功於希勒曼的快速行動。

　　希勒曼不僅成功預測了1957年的大流感，他還是第一位發現流感病毒如何變異的科學家，他的發現成為未來流感疫苗策略的基礎。

　　流感病毒按其核心蛋白可分為甲、乙、丙、丁四種類型。對人類影響最大的是甲型和乙型流感病毒。流感病毒最重要的蛋白質是血凝素，血凝素將病毒導入人體的氣管細胞和肺部細胞。而血凝素抗體能夠阻斷流感病毒與細胞的結合，病毒也就無法感染細胞。但是，對人類影響最大的甲型流感病毒的血凝素有16種之多。希勒曼是第一個證明了這些血凝素每年會發生輕微變異的人，而病毒有時候會發生巨大的變異，以至於沒有任何一個人的體內有抗體對付它。這種程度的病毒變異就可能會造成流感大流行。

　　換句話說，希勒曼發現了抗原轉移（即病毒的不同毒株如何結合形成新毒株）和抗原漂移（即病毒隨時間逐漸發生突變）的過程。基於這一發現，他在20世紀50年代初預測必須每年重新接種疫苗才能有效預防流感。

　　希勒曼指出，只有三種形態的血凝素曾經引起人類的大流行疾病，它們分別是H1、H2和H3。他還進一步發現了兩個模式。第一，血凝素的類型按照H2-H3- HI-H2-H3-HI的順序出現。第二，同一類型的血凝素引起的大流感的時間間隔總是68年。

　　“這與現代人的壽命長度是吻合的。”希勒曼說，“如果確實存在68年的循環規律，那麼意味著宿主免疫可能需要下降到一定程度，過去的病毒才會重新進入人群併成為新的人類流感病毒。”按照這一邏輯，希勒曼預測，下一場流感大流行的致病病毒將是H2型，和1889年以及1957年的一樣。

　　2004年10月，醫生告知希勒曼他得了一種侵襲性癌症，已經擴散至他的肺部。在人生的最後六個月裡，希勒曼同奧菲特聊了他的一生和他的工作：有勝利、有悲劇、有爭議，也有現代疫苗不確定的未來。

　　2005年做出預測時，希勒曼已經知道自己大限將至，奧菲特至今還記得他說的話，“我知道我無法活著看到我的預測是否正確，但是，或者在天堂，或者身處地獄，我都會一直注視著它。”

希勒曼自己接種一種實驗性乙肝疫苗，20世紀70年代末。

　　為消滅所有疾病的人

　　希勒曼1919年出生在美國蒙大拿州的農村，當時正值1918年大流感的流行時期。他是家裡的第八個孩子。希勒曼在他生命的最初幾天就因與出生有關的原因失去了母親和雙胞胎妹妹。他後來回憶說，“我總是覺得我騙過了死亡。”

　　1940年代，希勒曼在當時的生物學中心芝加哥大學獲得微生物學博士後，學術界本已向他敞開了大門，但希勒曼卻做出了一個出人意料的選擇，進入企業並開始研發疫苗。

　　1957年的大流感結束後，希勒曼加入藥企默沙東研究實驗室，擔任病毒與細胞生物學主任。“希勒曼在默沙東給自己設下了一個幾乎不可能完成的目標——他想預防所有會危及兒童健康或性命的病毒類和細菌類常見疾病。”奧菲特對澎湃新聞說。

　　對於希勒曼的選擇，奧菲特認為是因為他覺得自己在企業能發揮更重要的影響——他能利用公司資源實現學術成果的“變現”。雖然這也給他未來的遺憾埋下了伏筆：儘管貢獻如此巨大，但是他從未獲得過諾貝爾獎——因為諾獎有一條不成文的規定，幾乎不會發給在企業工作的科學家。

　　儘管如此，希勒曼在默沙東公司的長期任職是他職業生涯的巔峰時期。接下來的30年間，希勒曼發明並試驗了超過20種疫苗。其中一個疫苗源自希勒曼女兒的喉部。

　　1963年3月23日淩晨，希勒曼五歲的女兒傑里爾·林恩·希勒曼（Jeryl Lynn）被一陣喉痛驚醒。對於大多數兒童來說，腮腺炎是一種令人討厭的疾病，比唾液腺腫脹疼痛更糟糕。但希勒曼知道，它有時會使兒童失聰或永久受損。

　　他迅速穿好衣服，驅車20分鍾從實驗室取回合適的采樣設備。回到家後，他叫醒女兒，用棉簽擦拭她的喉嚨後部，然後將標本浸入營養皿中，再開車回去把它存放在實驗室的冰箱里。該菌株被命名為Jeryl Lynn菌株，是當今腮腺炎疫苗的基礎。今天95%的美國兒童接種的麻疹、腮腺炎和風疹三聯疫苗（MMR），正是起源於他那晚從女兒那裡收集的腮腺炎毒株。在新冠疫苗出現之前，腮腺炎疫苗一直保持著最短研發成功的紀錄。

　　在20世紀下半葉，希勒曼的疫苗研發工作進入了爆炸式發展期。麻疹、腮腺炎、風疹（德國麻疹）、水痘、甲肝、乙肝、肺炎球菌、腦膜炎球菌和乙型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗紛紛在此期間問世。在這些疫苗問世之前，可以預測每年都會有兒童因為麻疹而引起嚴重、致命的肺炎；風疹會找上胎兒，致盲、致聾或引起智障；Hib會感染大腦和脊髓，成千上萬的兒童會因此喪生或致殘。上述9種疫苗幾乎掃清了這一切痛苦、殘疾和死亡。它們全部是希勒曼發明的。

　　“他是我見過最聰明的人。就其知識儲備而言，希勒曼博士有一種驚人的判斷力——他做出的大部分決定都是正確的。詳細來說，製作減毒活疫苗很睏難，比如麻疹疫苗、腮腺炎疫苗。然而，他有一種無法言說的感知能力，並借助這種能力帶領他的團隊成功研製出數種減毒活疫苗。”奧菲特說，“像希勒曼博士這樣的科學家，如果用諾貝爾獎去形容他的成就，也會稍顯乏力。”

希勒曼的二女兒注射腮腺炎疫苗

　　備受爭議的疫苗

　　希勒曼一生摯愛的疫苗事業，卻也帶給他最深的傷害和打擊。

　　1998年，英國醫生安德魯·韋克菲爾德（Andrew Wakefield）在著名醫學雜誌《柳葉刀》發表文章稱希勒曼主導開發的麻疹、腮腺炎和風疹三聯疫苗（MMR）會導致兒童自閉症，引起軒然大波。

　　之後，多項耗時數年的獨立研究最終證明MMR與自閉症之間沒有聯繫，韋克菲爾德博士的工作廣受質疑。但是接種疫苗的兒童人數仍然在他的論文發表之後有所下降。

　　“事情剛發生的時候，希勒曼博士很沮喪。研製麻疹疫苗的過程是艱辛的，麻疹是傳染性很強的病毒。他在1968年製造了最好的麻疹疫苗，到2000年，在美國已經基本滅除麻疹。但由於安德魯·韋克菲爾德的文章，人們對該疫苗的信任度有所下降，有相當大比例的父母選擇不為他們的孩子接種疫苗。單在2004年，英國接種MMR疫苗的兒童就減少了10萬，而這又在後來引發了麻疹病例的上升。 一些家長開始不願讓孩子接種疫苗，希勒曼甚至收到死亡威脅。”奧菲特說道。

　　2004年，在希勒曼生命尾聲之際，奧菲特問他，是否要想辦法通過教育父母來避免這種情況，還是再次看著孩子們受苦，讓他們意識到疫苗有多麼重要，這種疾病有多致命。

　　“他花了很長時間來思考。他在轉椅上背對著我，眺望窗外，然後他終於轉過身來，說：‘不，我認為這將意味著，兒童將不得不再次承受我們的無知，因為承受我們無知的總是我們中最脆弱的人群。”奧菲特說。

　　2010年，英國醫療當局剝奪韋克菲爾德博士的行醫權，《柳葉刀》雜誌撤回了1998年的文章。但它來得太晚了，不僅對當時已經死於癌症的希勒曼博士而言，而且對許多錯誤地認為避免接種疫苗是保護孩子的正確方法的父母來說也是如此。

　　毫無疑問，疫苗對於人類福祉的貢獻是巨大的。

　　天花——一種奪走了超過5億人的生命，改變了歐洲曆史走向的疾病，現已從地球上消失；狂犬病——一種致死率100%的疾病，現在可以預防了；黃熱病——一種曾在一年內感染費城5萬人，並導致5000人死亡的病毒，現已在美國和歐洲絕跡；脊髓灰質炎——一種每年導致3萬名兒童癱瘓，1500名兒童死亡的疾病，到2020年，三種脊髓灰質炎致病病毒中有兩種已被消滅；乙肝——在乙肝疫苗問世之前，美國每年有1.8萬名10歲以下兒童感染乙肝病毒，其中大多數註定會發展為長期肝病（肝硬化）和肝癌。20世紀90年代初，乙肝疫苗被列為新生兒常規推薦疫苗，自此兒童感染基本消除。抗人乳頭瘤病毒（HPV）——據多項人口研究顯示，該疫苗使得宮頸癌的發病率顯著下降。輪狀病毒——一種腸道病毒，每年導致全球50萬嬰幼兒死亡；如今，輪狀病毒疫苗每天挽救數百個寶寶的生命。這個列表還可以一直列下去。

　　不幸的是，正如在與任何敵人的交戰中一樣，雙方都有傷亡。疫苗研製的成功之路絕非一帆風順，人類在疫苗的應用上也並非沒有付出過慘痛的代價。

　　1955年，小兒麻痹症疫苗發明幾週後。美國五家製藥公司主動提出生產疫苗。其中一家位於加州伯克利的公司卡特實驗室（Cutter Laboratories）未能將病毒完全滅活，造成了嚴重的質量問題。結果，12萬名兒童接種了具備毒力的活脊髓灰質炎病毒，其中4萬人暫時癱瘓，164人永久癱瘓，10人死亡。這可以說是美國曆史上最為嚴重的一次生物災難。

　　“但它當時並沒有引起人們的憤慨。大多數人只是認為這是我們試圖擴大疫苗接種規模中的一場悲劇性失誤。試想一下如果這件事發生在今天，結果一定截然不同。”奧菲特說，“現在，人們更加憤世嫉俗、更加愛打官司、更加缺乏信任，人們能很快相信陰謀論，甚至把他們看作邪惡之人。”

1988年，希勒曼接過時任美國總統里根頒發的國家科學獎章。

　　這種對疫苗的態度轉變在新冠疫情中得到了充分的體現。

　　一方面，新冠疫苗的開發速度超過了以往任何疫苗，疫苗也被證明是安全的。這並不是說新冠疫苗完全沒有問題：強生疫苗可能引起非常罕見的凝血問題，mRNA疫苗則可能引起非常罕見的心肌炎，但是疫苗的巨大收益蓋過了它們的低風險。

　　然而現實是，截至2021年下半年，當時全球近200個國家中的大多數國家連第一針新冠疫苗都沒開始接種。第二，也是最令人沮喪的，包括美國在內的多個發達國家發現，有相當大比例的人口（高達30%）直接拒絕接種疫苗。結果就是新冠病毒繼續傳播，繼續出現更具傳染性的變體，疫情變得越來越難以控製。

　　“其實，這沒什麼可驚訝的。疫苗猶豫早已存在，但互聯網使你能夠比過去更快地與發佈陰謀論的人建立聯繫，網絡社交平台加劇了對疫苗的不信任。這種不信任，一方面源於缺少專業知識的科普，以及對權威機構的信任度下降，另一方面源於對特定疫苗副作用的懷疑，儘管這些疑慮已被證實是不必要的。”奧菲特說。

　　奧菲特認為，雖然疫苗已經拯救了那麼多人的生命，卻也使他們成為了這份成功的受害者——“人們再也看不到這些疾病，他們認為這些疾病已經徹底消失，儘管它們並沒有。”他說。

　　如何才能改變人們對疫苗不信任的看法。奧菲特認為，“站在普通人的角度，不乏這樣的惱人經曆：科學家們說這個疫苗可以保護免受病毒感染，而接種後，還是經曆了發燒和咳嗽。疫苗在預防嚴重疾病方面做得很好，但它不能保護你免受輕度疾病的影響。我們應該在早期就充分解釋這些情況，如果不及時告知或解釋，老百姓會認為我們撒謊了。我們在溝通方面犯了很多錯誤，因為我認為我們不相信公眾能夠理解科學的細微差別。反思一下，我想人們並不喜歡科學家們藏著掖著。如果我們不有所改變，未來還會有大流行病，這些錯誤會照舊不誤地發生。”奧菲特說。

　　在希勒曼去世前的幾天，奧菲特詢問他有什麼遺憾。他說，他沒有能做更多的事情，他想根除所有可能傷害兒童的疾病。對脆弱群體的無限關注與愛，始終是他的驅動力。

　　這種精神深深地影響著奧菲特博士。在經過26年的努力後，他和希勒曼博士共同研發的輪狀病毒疫苗（rotavirus）終於在2006年問世。在公佈結果的大會上，實驗人員展示了一張世界地圖，上面每個黑點代表每年一千人的死亡，亞洲、非洲、拉丁美洲都佈滿了這些黑點。實驗人員接著展示了下一張幻燈片，因為疫苗，這些黑點逐漸消失。然後，在幾百人面前，一位工作人員低下頭哭泣，肩膀顫抖。“對我和希勒曼來說，這就是我們意識到疫苗價值的時刻。”奧菲特說。

　　（澎湃新聞實習生包姝婕，朱新顏對本文亦有貢獻）